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为解决三萜类化合物水溶性差、临床应用受限及结构修饰难题，研究人员利用 SeO?和苯硒酸酐（BSA）氧化羽扇豆烷等衍生物，实现环 A、D、E 功能化，发现衍生物 4 和 38 具强细胞毒性（IC?? 2.6-26.4 μM），为抗癌药物开发提供新方向。
在天然药物开发领域，三萜类化合物因丰富药理活性备受关注，但其水溶性差、结构修饰复杂等问题限制了临床应用。尤其是五环三萜中 B、C、D 环的选择性修饰难度大，反应选择性低且易伴随副反应，导致功能性衍生物获取困难。此外，其构效关系（SAR）研究中，极性基团对细胞毒性的影响尚不明确，亟需高效合成方法与活性评价体系。
为突破这些瓶颈，国外研究机构的科研人员开展了以硒试剂氧化为核心的三萜类化合物功能化研究。他们以羽扇豆烷、蒲公英烷、木栓烷和巴卡烷四类五环三萜为底物，利用二氧化硒（SeO?）和苯硒酸酐（BSA）在不同条件下进行氧化反应，系统探究了脱氢、烯丙基氧化及 1,2 - 二酮形成等反应路径，并结合密度泛函理论（DFT）分析键长变化和过渡态结构，揭示能量有利路径。同时，评估了代表性衍生物对 CEM、MCF7、HeLa 等癌细胞及 BJ 成纤维细胞的细胞毒性。该研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》。
研究采用的关键技术方法包括：①硒试剂氧化反应，使用 SeO?、BSA/PhIO?、BSA/TMSOTf 等体系实现三萜核心环氧化；②核磁共振（NMR）、高分辨质谱（HRMS）等结构表征技术；③MTT 法或类似细胞毒性检测技术测定 IC??值；④密度泛函理论（DFT）计算反应路径和能量变化。
结果与讨论
氧化反应路径与产物多样性
通过调控反应条件，硒试剂可选择性氧化三萜核心环。例如，BSA/PhIO?体系在苯中 80℃下可将羽扇豆烷衍生物 C-19 双键氧化为醛（产率 85%），进一步还原和甲磺酰化得到高活性衍生物 4。在蒲公英烷衍生物中，SeO?氧化生成烯丙醇（产率 48%），伴随 β:α=3.8:1 的非对映异构体。木栓烷氧化时，溶剂和温度影响显著：苯中 BSA/PhIO?主要生成单氧化产物，而甲苯中高温下则生成二酮衍生物，体现了反应条件对路径的调控作用。
碳碳双键断裂的意外发现
当使用化学计量四氧化锇（OsO?）处理含四取代双键的羽扇豆烷衍生物 21 时，意外观察到碳碳双键断裂生成巴卡烷衍生物 22（产率 77%）。该反应无需传统共氧化剂（如高碘酸），推测环状锇酸酯因空间位阻分解为二氧化锇和二羰基化合物，为三萜骨架重构提供了新路径。
细胞毒性评价与构效关系
衍生物 4 和 38 表现出最强细胞毒性，对癌细胞和 BJ 成纤维细胞的 IC??为 2.6-26.4 μM，其中 4 对 HeLa 细胞活性优于顺铂（cis-Pt）。部分化合物显示选择性，如 19、57、58 对 G-361 黑色素瘤细胞选择性毒性。甲磺酸酯基团修饰（如 58、60）可增强活性，但对正常细胞毒性也升高，提示需平衡药效与选择性。此外，含 β- 酮酸结构的 41 对多种肿瘤细胞显示强毒性，其甲酯化衍生物 42 活性降低，表明羧基对活性至关重要。
理论计算与反应机制
DFT 计算揭示关键过渡态结构，如蒲公英烷氧化中五元环过渡态通过共价与非共价作用稳定，能量差 6.5 kcal/mol 支持优势路径。木栓烷氧化中，BSA 优先攻击羰基 α 位，脱氢后生成羟基化产物，长时间反应则进一步氧化为二酮，验证了实验中产物随时间的演变规律。
结论与意义
该研究建立了高效的硒试剂介导三萜氧化方法，实现了传统方法难以获得的环 A、D、E 功能化，揭示了 OsO?介导的双键断裂新机制。细胞毒性筛选发现多个高活性先导化合物，明确了极性基团、酯基修饰对活性的影响，为三萜类抗癌药物设计提供了关键数据。DFT 计算与实验结合阐明了反应机理，为后续衍生物优化提供了理论指导。研究成果不仅拓展了三萜化学的合成工具箱，也为天然产物导向的药物开发提供了新思路，尤其在克服水溶性和选择性难题方面具有重要价值。
