编辑推荐：
推荐
为明确大脑皮层与 2 型糖尿病（T2D）的因果关系，研究人员基于全基因组关联研究等数据，开展以大脑皮层为焦点的孟德尔随机化（MR）研究。发现部分脑区形态与 T2D 风险相关，确定 3 个因果基因，为揭示 T2D 遗传机制提供新方向。
论文解读
研究背景
在生命科学与健康医学领域，2 型糖尿病（T2D）作为一种复杂的代谢性疾病，其与神经系统及精神疾病的关联一直备受关注。越来越多的证据表明，大脑皮层结构和功能的变化可能与 T2D 的发生发展存在某种联系，但二者之间的因果方向始终模糊不清。例如，究竟是大脑皮层的形态改变和基因表达水平变化导致了 T2D 的易感性增加，还是 T2D 的病理过程影响了大脑皮层的结构与功能？这一关键科学问题尚未得到明确解答，严重制约了从神经机制角度探索 T2D 防治策略的研究进展。因此，开展深入研究以阐明大脑皮层与 T2D 之间的因果关系具有重要的科学意义和临床价值。
为了回答上述问题，研究人员开展了相关研究。但文档中未提及具体研究机构，假设为某研究团队（若单位为中国的需用中文名称，此处因信息缺失暂以 “研究团队” 代指）。该研究成果发表在《Experimental Gerontology》上，为揭示 T2D 的发病机制提供了新的视角。
主要关键技术方法
研究主要采用了以下关键技术方法：
- 孟德尔随机化（MR）研究：以大脑皮层为焦点，基于全基因组关联研究（GWAS）和表达数量性状位点（eQTL）等多源数据开展系统 MR 分析，以探讨大脑皮层相关指标与 T2D 的因果关系。
- 总结数据 - based MR（SMR）分析与共定位分析：用于筛选对 T2D 易感性有影响的因果基因。
- 中介 MR 分析：探究基因通过脑区形态指标对 T2D 的影响路径。
- 跨组织共定位分析：分析基因表达的组织特异性。
- 表型全关联研究（PheWAS）：评估基因与多种疾病表型的遗传关联。
研究结果
大脑皮层形态与 T2D 风险的关联
通过孟德尔随机化研究发现：
- 风险增加相关：岛盖部表面积（SA）和缘上回厚度（TH）的增加是 T2D 风险的重要贡献因素。
- 风险降低相关：中央前区、尾状前扣带回皮层厚度增加，上颞沟岸厚度增加，以及中央前区表面积扩大，与 T2D 风险降低相关。且未发现反向因果关系的证据，表明这些脑区形态改变可能是 T2D 的因果性影响因素而非结果。
因果基因的筛选与分析
结合 SMR 分析和共定位分析，确定了 3 个在大脑皮层中表达、且有遗传证据影响 T2D 易感性的因果基因：
- NUDC和PACC1表达水平升高会增加 T2D 易感性。
- RAB29表达与 T2D 易感性呈负相关。
基因作用路径的中介效应
中介 MR 分析显示，RAB29对 T2D 的影响可通过以下脑区形态指标介导：上颞沟岸厚度（TH）、中央前区表面积（SA）、岛盖部表面积（SA）和缘上回表面积（SA），提示这些脑区可能是该基因发挥作用的关键节点。
基因表达的组织特异性与多疾病关联
跨组织共定位分析表明：
- NUDC的表达模式具有脑组织特异性，其对 T2D 的影响可能主要通过中枢神经系统机制介导。
- PACC1和RAB29除脑组织外，在其他特定组织中也显示共定位信号，暗示其可能通过多组织协同作用影响 T2D 易感性。
表型全关联研究显示，这些基因凸显了 T2D 与精神疾病、心血管疾病和恶性肿瘤等多种疾病表型之间共享的遗传负担，提示 T2D 的发生可能与多系统病理过程存在共同的遗传基础。
研究结论与意义
本研究通过严谨的孟德尔随机化及多组学分析，明确了大脑皮层形态改变和特定基因表达水平（如NUDC、PACC1、RAB29）对 T2D 易感性的因果影响，首次从遗传学角度证实了中枢神经系统在 T2D 遗传易感性中的新作用。研究结果不仅为解析 T2D 的发病机制提供了 “神经 - 代谢” 交互作用的新视角，也为后续探索 T2D 及其并发症（如心血管病变、神经精神异常）的早期预警标志物和干预靶点奠定了基础。例如，针对 RAB29 基因及其介导的脑区形态路径，可能开发出通过调节神经结构来改善代谢健康的创新疗法。此外，跨组织共定位分析和表型全关联研究的发现，也为理解 T2D 与其他复杂疾病的共病机制提供了重要线索，有助于推动基于多系统协同调控的精准医学研究。
这些成果不仅丰富了 T2D 领域的基础研究理论，也为临床转化研究提供了极具潜力的方向，有望在未来通过神经影像学检测脑区形态变化或基因表达水平，实现 T2D 的早期风险预测和个性化干预，为降低 T2D 的疾病负担开辟新的路径。
