靶向组蛋白H3K9甲基转移酶G9a：神经精神疾病治疗的新策略

这篇综述系统阐述了组蛋白甲基转移酶G9a（EHMT2）在神经精神疾病中的关键作用，包括自闭症谱系障碍（ASD）、精神分裂症（SZ）、阿尔茨海默病（AD）等。文章详细解析了G9a介导的H3K9甲基化（H3K9me2）表观遗传调控机制，并综述了UNC0642、A-366等小分子抑制剂通过靶向G9a/GLP复合物恢复基因表达的治疗潜力。本综述为开发针对神经发育和退行性疾病的表观遗传疗法提供了重要理论依据。

　　

1 引言

神经精神疾病是一类由神经系统功能异常导致的复杂疾病，涉及认知、社交和运动功能障碍。近年研究发现，表观遗传机制尤其是组蛋白赖氨酸甲基转移酶（HKMTs）如G9a在疾病发生中起关键作用。G9a通过催化组蛋白H3第9位赖氨酸的二甲基化（H3K9me2）介导基因沉默，其异常表达与多种神经精神疾病相关。

2 H3K9甲基转移酶G9a的结构与功能特征

G9a基因（EHMT2）位于6号染色体，编码含1210个氨基酸的蛋白。其结构包含N端核定位信号、谷氨酸富集区、半胱氨酸富集区和C端催化SET结构域。G9a与同源蛋白GLP（EHMT1）形成异源二聚体，共同催化H3K9的单/二甲基化。SET结构域通过结合辅因子S-腺苷甲硫氨酸（SAM）完成甲基转移反应，而锌指结构对酶活性至关重要。研究发现，G9a长异构体中外显子10的保留对神经元分化具有特异性调控作用。

3 G9a在神经精神疾病中的作用

3.1 自闭症谱系障碍

G9a介导的H3K9me2抑制了神经元信号相关基因（如Arc和NMDA受体基因）的表达。在Shank3缺陷小鼠模型中，G9a抑制剂UNC0642可逆转突触可塑性损伤。Kleefstra综合征患者中，GLP单倍剂量不足导致H3K9me2异常升高，而G9a缺失则未引起类似认知缺陷，提示二者功能分化。

3.2 Prader-Willi综合征

该疾病由15q11-q13区域母源基因沉默引起。G9a抑制剂UNC0638和UNC0642能选择性降低H3K9me2水平而不影响DNA甲基化，激活母源染色体上的PWS相关基因。新型抑制剂MS152通过增强脑渗透性显著改善小鼠生长缺陷。

3.3 精神分裂症

患者淋巴细胞和大脑皮层中G9a及SETDB1表达升高，伴随抑制性染色质环境形成。BIX-01294可上调IL-6、GAD67等精神分裂症相关基因的表达。

3.5 焦虑与抑郁

应激小鼠伏隔核中G9a表达降低导致脑源性神经营养因子（Bdnf）等基因失调。抗抑郁药反苯环丙胺通过抑制G9a活性缓解抑郁样行为，但孕期使用G9a抑制剂可能增加子代焦虑风险。

3.6 阿尔茨海默病

AD患者脑组织中G9a/GLP表达升高，抑制其活性可恢复突触可塑性。最新研究发现G9a通过调控胶质细胞成熟因子β（Gmfb）的甲基化发挥神经保护作用，而miR-128-PPARγ通路参与其抗氧化机制。

4 G9a抑制剂开发进展

4.1 底物竞争性抑制剂

BIX-01294作为首个G9a抑制剂（IC₅₀=1.7μM）因毒性限制应用。优化后的UNC-0642（IC₅₀<2.5nM）通过4,4-二氟哌啶结构增强代谢稳定性，在PWS模型中显示长期疗效。A-366（IC₅₀=3.3nM）还能协同靶向组胺H₃受体。

4.4 新型抑制剂策略

共价抑制剂27通过靶向G9a特有的半胱氨酸残基（Cys1098/Cys1186）实现选择性抑制（IC₅₀=8.5nM）。PROTAC降解剂MS8709通过招募E3泛素连接酶有效清除G9a蛋白。

5 结论与展望

G9a作为表观遗传治疗靶点，其抑制剂在改善神经精神疾病病理方面展现出广阔前景。未来研究需解决血脑屏障穿透性和选择性等问题，探索与HDAC抑制剂联用的协同疗法。生物标志物如H3K9me2水平和cfDNA检测将助力个体化治疗发展。