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该综述聚焦肝癌患者源性异种移植（PDX）模型，介绍其发展历程、构建方法，阐述在肝癌发生机制、潜在治疗靶点、靶向药物耐药靶点及各类药物评估等方面的应用，分析面临的挑战并展望前景，为肝癌研究提供重要参考。
引言
原发性肝癌包含肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合型肝细胞 - 胆管细胞癌（cHCC-CC），其中 HCC 发病率最高（75%~85%）。当前虽以手术为主的综合治疗策略广泛应用，靶向药物如索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等也丰富了系统治疗，但仍存在部分患者获益有限、需应对耐药和复发等问题，开发新治疗方案和药物需模拟肿瘤患者的模型系统，肿瘤动物模型中 PDX 模型因保留患者原发肿瘤生物学特性等成为研究焦点。
肝癌 PDX 模型的发展简史
1969 年丹麦学者首次报道 PDX 模型，1996 年中国孙等构建首个 HCC PDX 模型，此后各国学者陆续构建多种类型肝癌 PDX 模型，如肝母细胞瘤、HCV 相关 HCC、HBV 相关 HCC 等 PDX 模型，还有人源化小鼠 PDX 模型、PDX 斑马鱼模型等，这些模型在研究肿瘤与免疫系统相互作用、药物筛选等方面发挥重要作用。
PDX 模型的建立
PDX 模型的肿瘤组织多通过手术切除或活检获取，可经组织碎片或单细胞悬液移植到免疫缺陷动物体内，各有优势。移植部位包括原位、异位和皮下等，移植成功率受肿瘤特征、动物种类、移植基质等多种因素影响，如 GPC3+/Ki67+表型肿瘤建立模型潜力大，诱导肝损伤等可提高成功率。
PDX 模型在肝癌中的应用
肝癌发生机制研究
PDX 模型为体内研究肿瘤发展提供平台，如通过肝母细胞瘤（HBL）PDX 模型发现 β-catenin 磷酸化位点 S675 相关信号轴对肿瘤生长的影响，通过肝纤维板层癌（FLC）PDX 模型发现 miR-10b-5p 在肿瘤增殖中的作用。
潜在治疗靶点研究
PDX 模型助力发现肝癌新治疗靶点，如 LINC01132、DANCR、SLC12A5、YTHDF1 等基因，以及 VEGF 通路中的 VEGFR1 在肝癌射频消融不完全后恶性转化中的作用。
靶向药物耐药靶点研究
针对索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等靶向药物的耐药问题，PDX 模型揭示了多个耐药靶点，如 p-ERK、KPNA3、Cripto-1 等与索拉非尼耐药相关，FZD10、MUC15、POSTN 等与仑伐替尼耐药相关，CK19 与瑞戈非尼疗效相关。
临床试验或临床前药物评估
PDX 模型在评估潜在候选药物中作用显著，如 CDK1 抑制剂 RO3306 与索拉非尼联用、3 - 羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA）与索拉非尼联用等在 PDX 模型中显示出抑制肿瘤生长、克服耐药的效果，还有多种其他新型药物在 PDX 模型中得到评估。
非抗肝癌药物评估
从其他抗肿瘤药物中发现抗肝癌药物是有效策略，如吉非替尼与仑伐替尼联用、英菲格拉替尼与其他药物联用等在 PDX 模型中表现出抗肝癌活性，伊马替尼、克唑替尼等非肝癌治疗药物在 PDX 模型中也显示出一定抗肝癌效果。
非抗癌药物评估
药物再利用为肝癌治疗提供新方向，如抗真菌药物酮康唑、特比萘芬，抗组胺药地氯雷他定，血管扩张药伊芬普地，抗风湿药 Sarilumab 等在 PDX 模型中显示出抗肝癌或增强靶向药物疗效的作用。
生物成像研究
PDX 模型为肝癌生物医学成像和早期诊断研究提供模型系统，如成纤维细胞活化蛋白（FAP）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）、 glypican-3（GPC3）等靶向的成像技术在 PDX 模型中展现出对肝癌诊断的潜力，68Ga-MHI-148 探针等也可用于肿瘤检测。
PDX 模型的挑战与机遇
PDX 模型在药物评估等方面优势显著，但存在成功率低、建模时间长、受免疫缺陷限制、与患者反应存在差异等挑战。可通过开发新型生物材料、基因改造动物、控制传代次数、建立类器官和细胞系等方法解决，同时需建立跨机构协作共享平台，制定标准和指南，以提升其在精准医学中的应用。
