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该研究探讨免疫检查点抑制剂（ICIs）在肝移植（LT）中的应用，发现 ICIs 相关 T 细胞介导排斥反应（irTCMR）病理特征更严重、对激素治疗抵抗，且 ICI 洗脱期 < 30 天显著增加围术期移植物丢失风险，提示需优化 ICI 使用策略。
研究背景与目的
免疫检查点抑制剂（ICIs）革新了肝细胞癌（HCC）治疗格局，但其在肝移植（LT）受者中的不良反应日益受到关注。尽管部分研究报道了移植前暴露于 ICIs 的受者发生致命性移植物排斥反应，但 ICIs 相关移植物排斥反应对移植物丢失的影响仍存在争议。本研究通过对一家高容量肝移植中心过去 5 年经活检证实的移植物排斥（BPAR）病例进行回顾性分析，探讨 ICIs 相关同种异体移植物排斥反应与围手术期移植物丢失之间的关联。
研究方法
- 伦理与研究队列：研究经伦理委员会批准，纳入 2019 年 6 月至 2024 年 9 月期间肝移植中心符合标准的 28 例早期 T 细胞介导排斥反应（TCMR）受者，分为 irTCMR 组（n=12）和传统 TCMR（cTCMR）组（n=16）。
- 数据收集与定义：收集人口学、临床评分、ICI 治疗周期及洗脱期等数据。ICIs 相关 T 细胞介导排斥反应（irTCMR）定义为先前接受过 ICIs 治疗且经组织病理学证实符合 Banff 标准的 TCMR，cTCMR 为无 ICIs 治疗史的受者经组织病理学诊断的 TCMR。
- 免疫抑制方案：诱导方案包括巴利昔单抗（BAS）和甲泼尼龙，部分 irTCMR 受者使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）。维持方案为他克莫司（TAC）联合霉酚酸（MPA）等。排斥反应诊断后采用脉冲类固醇治疗，激素抵抗者使用 ATG 和 / 或 BAS。
- 统计分析：采用 Mann-Whitney U 检验、Fisher 精确检验、Cox 分析和 Kaplan-Meier 生存分析等方法。
研究结果
- 基线特征：irTCMR 组受者均为 HCC 患者，Child-Pugh 和 MELD 评分显著低于 cTCMR 组，而体重指数（BMI）较低。两组在供体特征、手术变量等方面相似。irTCMR 组 Banff 排斥反应活动指数（RAI）更高，ALT、AST 峰值水平显著升高，排斥反应治疗持续时间更长，逆转率更低，且围手术期移植物丢失率显著高于 cTCMR 组（41.7% vs 0%）。
- 移植物丢失特征：irTCMR 组 5 例移植物丢失中 4 例由不可逆排斥反应引起，3 例 ICI 洗脱期 < 30 天，且多伴有急性肾损伤（AKI）。Kaplan-Meier 分析显示 irTCMR 与 90 天移植物存活率降低相关。
- 风险因素分析：单因素和多因素 Cox 分析表明，ICI 洗脱期 < 30 天是 90 天内移植物丢失的独立风险因素，AKI 与移植物丢失相关。
讨论与结论
本研究表明，irTCMR 具有更严重的炎症和组织损伤，对类固醇治疗更具抗性，且 ICI 洗脱期 < 30 天显著增加围手术期移植物丢失风险。尽管 ICIs 在 HCC 肝移植中具有肿瘤学益处，但其潜在的免疫相关不良反应可能抵消治疗效果。未来需要进一步研究 irTCMR 的机制，优化免疫抑制方案，并确定个体化的 ICI 洗脱期。鉴于 irTCMR 的侵袭性和不可逆性，建议对 ICI 洗脱期 < 30 天的受者进行常规肝活检监测，早期调整免疫抑制方案。
