综述：肠道菌群失调与结直肠癌

这篇综述系统阐述了肠道菌群（细菌、真菌、病毒）及其代谢产物在结直肠癌（CRC）发生发展中的关键作用，揭示了微生物通过基因毒性（如colibactin）、免疫调节（如Th17/IL-17）、代谢重编程（如SCFAs/mTORC1）等机制促进肿瘤，并探讨了微生物标志物诊断和靶向干预（如FMT/NGPs）的临床潜力。

　　

肠道菌群失调与结直肠癌的分子交响曲

引言
结直肠癌（CRC）作为全球第三大高发恶性肿瘤，其发生发展与肠道微生物组的紊乱密切相关。最新研究揭示，肠道菌群（细菌、真菌、病毒）及其代谢产物通过多维度机制参与CRC的起始、进展和治疗抵抗，为肿瘤防控提供了全新视角。

细菌性失调在CRC中的主导作用
关键病原菌的致癌机制

• pks⁺大肠杆菌：分泌基因毒素colibactin，诱导DNA双链断裂（DSBs）和染色体不稳定，激活Wnt/β-catenin通路。
• 产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）：通过BFT毒素切割E-cadherin，释放β-catenin驱动c-Myc表达，同时抑制miR-149-3p促进Th17炎症。
• 具核梭杆菌（F.nucleatum）：FadA黏附素激活β-catenin，Fap2介导免疫逃逸（通过TIGIT），其Fna C2亚群展现独特的代谢适应性。
• 厌氧消化链球菌（P.anaerobius）：分泌IDA代谢物抑制铁死亡（ferroptosis），通过AHR-ALDH1A3轴维持肿瘤干细胞特性。

其他促癌细菌

• 共生梭菌（C.symbiosum）：支链氨基酸（BCAAs）激活mTORC1-胆固醇-SHH通路。
• 微小单胞菌（P.micra）：招募Th17细胞并上调miR-218-5p，抑制抑癌通路PTPRR-Ras/ERK。

真菌与病毒的隐秘角色
真菌促癌联盟

• 热带念珠菌（C.tropicalis）：通过Syk-PKM2-HIF-1α轴激活MDSCs的糖酵解，抑制T细胞功能。
• 白色念珠菌（C.albicans）：分泌乙醛致DNA损伤，并与细菌形成生物膜加剧炎症。

病毒的双面性

• EBV和HPV：EBV潜伏蛋白激活NF-κB，而HPV E6/E7癌蛋白破坏p53/Rb通路。
• 噬菌体：调控细菌群落结构，如靶向清除促炎大肠杆菌可增强5-FU疗效。

代谢产物的调控网络
短链脂肪酸（SCFAs）
丁酸盐通过抑制HDAC3增强CD8⁺ T细胞毒性，而丙酸盐通过HECTD2降解EHMT2激活抑癌基因。

胆汁酸（BAs）
脱氧胆酸（DCA）激活VEGFR2促进血管拟态（VM），而熊去氧胆酸（UDCA）通过TGR5-cAMP抑制YAP致癌信号。

色氨酸代谢物
乳酸杆菌产生的吲哚-3-乳酸（ILA）通过H3K27ac修饰增强DC抗原呈递，而IPA促进T细胞干性标志物TCF7表达。

临床转化前景
诊断突破
微生物单核苷酸变异（SNVs）和代谢组联合分析（如F.nucleatum+DCA）可提升早期CRC检出率（AUC>0.9）。

治疗新策略

• 下一代益生菌（NGPs）：A.muciniphila通过STING通路增强PD-1疗效，L.reuteri分泌reuterin诱导肿瘤氧化应激。
• 噬菌体精准治疗：靶向清除F.nucleatum的生物膜可逆转化疗抵抗。

挑战与展望
个体化微生物干预需解决菌群异质性（如地域/饮食差异），而工程菌联合免疫治疗（如CAR-T）代表未来方向。从机制研究到临床落地，微生物组学的深度探索将持续改写CRC诊疗范式。