线粒体钙单向转运体(MCU)通过钙稳态失衡与氧化应激调控骨重塑的机制研究

针对骨质疏松治疗靶点匮乏的难题，四川大学团队揭示了线粒体钙单向转运体(MCU)通过介导Ca2+超载和ROS积累抑制BMP/Smad通路，从而阻碍成骨分化的新机制。该研究为骨代谢疾病提供了MCU-mROS-钙信号轴这一潜在治疗靶点，对组织工程应用具有重要指导价值。

　　

随着全球老龄化加剧，骨质疏松发病率逐年攀升，但调控成骨细胞分化的分子机制尚未完全阐明。线粒体作为细胞能量工厂和信号枢纽，其功能障碍与骨代谢异常密切相关。四川大学华西口腔医院的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表重要成果，首次系统揭示了线粒体钙单向转运体(MCU)通过破坏钙稳态和诱发氧化应激抑制骨形成的双刃剑作用。

研究采用MCU转基因小鼠模型结合MC3T3-E1前成骨细胞系，通过micro-CT骨微结构分析、线粒体膜电位检测、ROS荧光探针等技术，发现MCU过表达导致小鼠长骨骨小梁稀疏化(BV/TV降低23%)，伴随线粒体Ca²⁺浓度升高1.8倍和膜电位下降40%。体外实验证实，MCU激活使成骨分化标志物ALP活性降低65%，并通过ROS-BMP/Smad信号轴抑制成骨分化晚期基质矿化。

【MCU overexpression causes decreased bone volume in long bones】
三维重建显示MCU^+/+小鼠长骨关节头区域骨小梁间距扩大，定量分析证实骨体积分数(BV/TV)、骨小梁数量(Tb.N)和厚度(Tb.Th)显著降低，提示MCU通过结构重塑影响骨力学性能。

【Discussion】
该研究创新性提出"MCU-mROS-钙超载"恶性循环模型：MCU介导的Ca²⁺内流诱导线粒体氧化应激，而ROS积累又进一步加剧钙通道开放，最终导致成骨细胞功能耗竭。这一发现为开发靶向MCU的骨保护剂提供了理论依据，如设计MCU选择性抑制剂或ROS清除剂可能成为骨质疏松治疗新策略。

研究结论强调，MCU作为线粒体钙信号"守门人"，其表达水平精确调控着成骨分化命运。通过干预MCU活性调节细胞内氧化还原平衡，有望为骨组织工程和代谢性骨病治疗开辟新途径。团队获得的5项国家自然科学基金和省市科技计划支持，也反映出该研究方向的重大临床价值。