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为探究缺氧诱导肾损伤中无菌性炎症机制，研究人员以小鼠及巨噬细胞为模型，发现 Prdx1 在缺氧肾损伤中表达升高，其通过激活 TLR4/MAPK/NF-κB 通路加剧炎症。敲除 Prdx1 可减轻损伤，提示 Prdx1 或为治疗新靶点。
在生命的维系中，氧气扮演着不可或缺的角色，然而对于肾脏这个 “高耗氧却又易缺氧” 的器官来说，缺氧就像一颗潜在的 “定时炸弹”。肾脏虽接收心脏 20% 的输出血量，却因动静脉氧分流及皮质血流波动，成为生理性缺氧器官。当各种病理因素加剧缺氧时，肾脏就会拉响 “警报”—— 近端小管细胞炎症被触发，甚至可能走向缺血性急性肾损伤（AKI）或慢性肾病（CKD）终末期。但长期以来，缺氧如何点燃肾内无菌性炎症（即无病原体参与、由损伤相关分子模式 DAMPs 驱动的炎症）的 “导火索”，始终是困扰学界的谜题。
为解开这一谜团，国内研究团队聚焦于过氧化物还原酶家族成员 Prdx1（Peroxiredoxin-1），在《Free Radical Biology and Medicine》发表了一项突破性研究。该团队发现，Prdx1 不仅是缺氧肾损伤中的 “炎症推手”，更首次揭示其通过 TLR4/MAPK/NF-κB 信号通路放大炎症反应的机制，为临床干预提供了全新方向。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：构建全身缺氧小鼠模型模拟肾损伤场景；利用 CRISPR/Cas9 技术制备 Prdx1 基因敲除（Prdx1-/-）小鼠，对比野生型（WT）小鼠的肾损伤差异；体外培养永生化骨髓来源巨噬细胞（iBMDMs）并进行缺氧处理，结合基因敲低、重组蛋白刺激及通路抑制剂干预实验，解析分子机制。
Prdx1 在缺氧肾损伤中表达显著上调
通过 H&E 染色观察发现，野生型小鼠在缺氧第 3 天即出现肾小管空泡化、上皮细胞坏死脱落、炎症细胞浸润及肾小球基底膜增厚等病理改变，虽第 7 天有所减轻，但血清肌酐（Cr）水平升高证实肾功能受损。与此同时，损伤肾脏组织及外周血中 Prdx1 蛋白水平显著升高，体外缺氧处理的 iBMDMs 中亦观察到 Prdx1 表达上调，提示其与缺氧肾损伤密切相关。
敲除 Prdx1 可减轻缺氧诱导的肾损伤及炎症
对比研究发现，Prdx1-/-小鼠在缺氧后，肾组织病理损伤程度明显轻于野生型小鼠，炎症细胞浸润减少，促炎细胞因子（如 IL-1β、IL-6）表达显著降低。这表明 Prdx1 缺失能够抑制缺氧引发的炎症级联反应，从而减轻肾脏损伤，直接证明了 Prdx1 在缺氧肾损伤中的促炎作用。
Prdx1 通过激活 TLR4/MAPK/NF-κB 通路驱动炎症
机制研究显示，重组 Prdx1 蛋白可显著激活巨噬细胞内 TLR4 受体，进而引发 MAPK 信号通路（包括 ERK、JNK、p38 MAPK）及 NF-κB 通路的磷酸化激活，促进炎症因子释放。而基因敲除 Prdx1 或使用 TLR4 抑制剂 TAK-242 均可阻断上述通路激活，抑制炎症反应。这一系列实验证实，Prdx1 作为 DAMPs，通过结合 TLR4 受体，启动 MAPK/NF-κB 信号级联，是缺氧诱导肾内无菌性炎症的核心机制。
研究结论与意义
本研究首次明确了 Prdx1 在缺氧肾损伤中的关键促炎作用，揭示其通过 TLR4/MAPK/NF-κB 通路介导无菌性炎症的新机制。既往研究已发现 Prdx1 在糖尿病肾病、梗阻性肾病中具有双重作用（胞内抗氧化、胞外促炎），而本研究进一步拓展了其在缺氧微环境中的病理角色，为 AKI 和 CKD 的防治提供了跨疾病谱的潜在靶点。值得关注的是，目前针对 MAPK 通路的抑制剂因选择性差而限制临床应用，靶向 Prdx1-TLR4 轴可能规避这一局限，为开发精准抗炎药物开辟新路径。未来研究若能在临床样本中验证 Prdx1 水平与肾损伤程度的相关性，并探索其作为生物标志物或治疗靶点的转化潜力，将有望推动缺氧相关性肾病治疗的革命性突破。
