从细胞凋亡到焦亡为什么存在物种差异？

为解决哺乳动物Caspase家族进化机制不清的问题，维也纳医科大学团队通过比较基因组学揭示了Caspase-16(CASP16)独特的结构域复制事件，发现其氨基端前结构域源于催化结构域外显子复制，而人类因移码突变导致CASP16P假基因化。该研究为理解炎症和细胞死亡调控的物种差异提供了新视角。

　　

在生命科学领域，细胞程序性死亡机制一直是研究热点。作为关键的调控者，半胱氨酸蛋白酶家族(Caspases)通过调控细胞凋亡(Apoptosis)和细胞焦亡(Pyroptosis)参与免疫防御和组织稳态。然而，哺乳动物中某些Caspase成员如Caspase-16(CASP16)的功能和进化历程仍存在诸多谜团。早期研究仅发现人类存在部分CASP16基因片段，其生物学意义和进化命运成为亟待解决的问题。

维也纳医科大学的研究团队在《Journal of Molecular Evolution》发表的研究中，通过跨物种比较基因组学揭示了CASP16独特的进化轨迹。研究人员采用生物信息学分析结合分子系统发育学，系统追踪了从单孔类(如针鼹)到胎盘类哺乳动物的CASP16基因进化路径。关键技术包括：全基因组序列比对鉴定直系同源基因、最大似然法构建系统发育树、SWISS-MODEL同源建模预测蛋白结构，以及RNA-seq数据分析人类假基因转录本。

研究结果部分，"CASP16在系统发育多样的哺乳动物中保守存在"显示：通过直系同源基因分析发现，CASP16存在于胎盘动物(黑猩猩)、有袋类(负鼠)和单孔类(针鼹)中，其催化结构域关键活性位点(组氨酸290和半胱氨酸332)完全保守。但人类、小鼠等物种因突变导致基因功能丧失。

"Caspase-16前结构域通过外显子复制进化"揭示：独特的氨基端前结构域与羧基端催化结构域(pfam00656)具有序列同源性，证实其源于外显子2-5与6-11的复制事件。结构预测显示前结构域虽失去催化活性但仍保持 caspase折叠特征。

"单核苷酸缺失导致人类CASP16P移码突变"发现：人类CASP16P第3外显子存在单碱基缺失，造成阅读框移位和翻译提前终止。RNA-seq证实其转录本无法编码完整蛋白酶，而黑猩猩等灵长类仍保留完整编码序列。

讨论部分强调，这是首次报道脊椎动物Caspase家族发生催化结构域复制事件。人类CASP16P假基因化与CASP12失活类似，可能反映先天免疫系统的进化适应。该研究不仅完善了对Caspase家族分子进化的认知，更为理解人类与近亲物种在细胞死亡调控通路上的差异提供了分子基础。未来需要在保留CASP16功能的模型动物(如牛、兔)中进一步探究其生理作用，这将为靶向Caspase的疾病治疗策略开发提供新思路。