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该综述聚焦甲基转移酶样 3（METTL3）介导的 RNA N?- 甲基腺苷（m?A）修饰，系统分析其在急性心肌梗死、心肌缺血 / 再灌注损伤、心脏肥大及纤维化等心脏疾病中的作用机制，探讨其作为诊断预后生物标志物及药物开发靶点的潜力，为心脏疾病研究提供新方向。
心脏疾病是全球主要死亡原因之一，其复杂的发病机制一直是研究热点。近年来，RNA 修饰领域的研究为心脏疾病的机制探索和治疗提供了新视角，尤其是 N?- 甲基腺苷（m?A）修饰。甲基转移酶样 3（METTL3）作为 m?A 修饰的核心催化酶，在心脏疾病中的作用备受关注。
METTL3 与 m?A 修饰的基本概况
m?A 修饰是真核生物中最常见的 RNA 转录后修饰之一，由甲基转移酶复合体（包括 METTL3、METTL14 和 WTAP）催化，通过在腺苷酸的 N?位置添加甲基基团，影响 RNA 的加工、翻译、稳定性和降解等过程。正常生理条件下，METTL3 通过调控核糖体 RNA 的 m?A 修饰促进核糖体生物发生，维持心肌细胞（CM）的蛋白质合成和收缩功能；还可通过稳定转录因子 EB（TFEB）等转录本调节基础自噬，维持溶酶体效率和线粒体质量控制，从而保障心肌细胞稳态。
METTL3 在心脏疾病中的致病作用
急性心肌梗死（AMI）
在 AMI 中，METTL3 表达显著升高。其通过多种机制促进疾病发生发展：
- 免疫炎症调控：METTL3 介导的 m?A 甲基化可稳定 T 细胞中促炎细胞因子（如干扰素 -γ、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α））的 mRNA，增强其翻译，放大缺血心肌内的炎症反应；还可通过降低程序性细胞死亡蛋白 1 mRNA 的稳定性，削弱抑制性检查点信号，导致 T 细胞过度活化，加重心肌损伤。
- 缺氧应激响应：在缺氧应激的心肌细胞中，核帽结合亚基 3（NCBP3）可上调 METTL3 表达，METTL3 通过介导真核翻译起始因子 4A2（eIF4A2）mRNA 的 m?A 修饰，增强其翻译效率，参与 AMI 病理过程。此外，长链非编码 RNA 小核仁 RNA 宿主基因 8（lncRNA-SNHG8）在 AMI 中显著上调，METTL3 介导其 m?A 修饰后与多嘧啶 tract 结合蛋白 1（PTBP1）结合，调控氨基乙酰丙酸合酶 2（ALAS2）表达，增加氧化应激，促进 AMI 发生。
- 线粒体代谢紊乱：急性心肌梗死后，细胞外囊泡（EVs）介导的细胞间通讯与线粒体功能障碍密切相关。内皮细胞在缺氧条件下，METTL3 启动子的 H3 K4 甲基化增加，导致 METTL3 过表达，引发 m?A 依赖的 miR-503 生物发生。EVs 包裹的 miR-503 可直接结合过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 - 1β 和线粒体脱乙酰酶 Sirtuin 3，触发线粒体代谢功能障碍和心肌细胞死亡。
- 神经炎症与心律失常：在室旁核（PVN）中，METTL3 主要位于小胶质细胞，其介导的 Toll 样受体 4（TLR4）mRNA 的 m?A 修饰显著增加，导致 TLR4 表达升高，激活核因子 -κB（NF-κB）信号，产生大量促炎细胞因子（IL-1β 和 TNF-α），诱导交感神经过度活跃，增加 AMI 后室性心律失常（VAs）的发生率。此外，METTL3 还可通过促进肿瘤坏死因子受体相关因子 6（TRAF6）向线粒体转位，激活 TRAF6/ECSIT 通路，增加线粒体活性氧（ROS）生成，进一步加重心肌损伤和心律失常。
心肌缺血 / 再灌注（I/R）损伤
心肌 I/R 损伤是 AMI 后常见的病理过程，METTL3 在其中通过多种途径诱导心肌细胞死亡：
- 氧化应激与非编码 RNA 调控：微塑料（MPs）暴露可导致心肌组织中 m?A 总量和 METTL3 水平升高，METTL3 通过介导长链非编码 RNA lncG3bp2 和环状 RNA circ-Arfgef2 的 m?A 修饰，上调其表达，参与 MPs 诱导的氧化应激和心肌细胞损伤。此外，环磷酰胺可通过上调 METTL3，降低 junctophilin 2（JPH2）表达，诱导心肌细胞毒性和死亡。
- 细胞凋亡与 ferroptosis：在心肌 I/R 损伤中，METTL3 通过调控 Hadh、Kcnn1、Tet1 等 mRNA 的 m?A 甲基化水平，影响细胞凋亡和血管生成过程。例如，Kcnn1 和 Tet1 在模拟缺氧条件下影响血管生成，而 Hadh、Tet1 和 Kcnn1 则参与细胞凋亡调控。此外，METTL3/IGF2BP2 介导的 Kruppel 样因子 6（Klf6）mRNA 的 m?A 修饰可增强其稳定性和表达，Klf6 直接结合 Acyl-CoA 合成酶长链家族成员 4（Acsl4）启动子，促进其表达，导致心肌细胞 ferroptosis，加重 I/R 损伤。
- 自噬与 pyroptosis：在缺氧 / 再灌注（H/R）处理的心肌细胞和 I/R 处理的小鼠心脏中，METTL3 介导的 m?A 修饰上调，通过与 RNA 结合蛋白异质核核糖核蛋白 D（HNRNPD）相互作用，修饰 TFEB 的 3’-UTR，降低 TFEB 表达，抑制自噬通量，促进细胞凋亡。此外，METTL3 还可通过促进微处理器复合体亚基（DGCR8）与 pri-miR-143-3p 结合，增强 miR-143-3p 表达，抑制蛋白激酶 C ε（PRKCE）转录，加重心肌细胞 pyroptosis 和 I/R 损伤。
心脏纤维化
心脏纤维化是多种心脏疾病的共同病理特征，表现为心肌成纤维细胞（CFs）异常活化和细胞外基质（ECM）沉积，METTL3 在其中发挥重要作用：
- 成纤维细胞活化：长链非编码 RNA MetBil 在心肌梗死后的心脏纤维化组织中表达上调，其与 METTL3 在 CFs 的细胞核和细胞质中共定位。MetBil 作为支架招募 E3 泛素连接酶 TRIM25，催化 METTL3 的 K48-linked 多泛素化，使其通过蛋白酶体途径降解，减少 METTL3 蛋白水平，进而降低纤维化相关转录本（如胶原基因 COL1A1、COL3A1 和 TGF-β1 信号组件 SMAD2、SMAD4）的 m?A 甲基化，抑制胶原沉积和成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。反之，MetBil 敲低会稳定 METTL3，放大 m?A 依赖的纤维化基因表达，加重心脏纤维化。
- 细胞外基质沉积：Tenascin-C（TNC）是 ECM 的重要组成部分，在 AMI 后参与心脏纤维化和心肌细胞凋亡。METTL3 过表达可增加 TNC mRNA 的 m?A 水平，促进其稳定性和翻译，加重心脏功能障碍和纤维化。
心脏肥大
心脏肥大是心肌对压力超负荷、神经体液过度激活等刺激的适应性反应，最终可导致心脏功能障碍，METTL3 在其中的作用机制如下：
- 病理信号通路激活：在压力超负荷诱导的心脏肥大模型中，m?A 甲基化水平升高。心脏特异性敲除 METTL3 的小鼠在衰老和应激诱导的心力衰竭中表现出离心性心肌重塑。心脏肥大相关的 PIWI 相互作用 RNA（CHAPIR）与 PIWIL4 形成复合物，直接与 METTL3 相互作用，阻碍多聚（ADP - 核糖）聚合酶家族成员 10（PARP10）mRNA 的 m?A 甲基化，上调 PARP10 表达，触发糖原合酶激酶 - 3β（GSK3β）的单 ADP 核糖基化，抑制其激酶活性，导致活化 T 细胞核因子 4（NFATC4）核积累，促进病理性肥大进展。
- 血管紧张素 II（Ang-II）诱导的肥大：Ang-II 是高血压等疾病中重要的血管活性物质，可诱导心脏肥大。泛素特异性蛋白酶 12（USP12）通过结合并稳定 E1A 结合蛋白 p300（p300），激活其下游基因 METTL3 的转录，促进 Ang-II 诱导的心脏肥大。此外，METTL3 还可通过促进 pri-miR-221/222 与 DGCR8 结合并形成 m?A 甲基化，上调 miR-221/222 表达，通过抑制 Dickkopf 相关蛋白 2（DKK2）激活 Wnt/β-catenin 信号，诱导心脏肥大。
靶向 METTL3 的治疗潜力
鉴于 METTL3 在心脏疾病中的关键作用，靶向 METTL3 成为潜在的治疗策略：
- 心肌再生促进：METTL3 在维持新生儿心肌细胞增殖能力中起重要作用。沉默 METTL3 可通过下调 miR-17-3p 表达（依赖 RNA 结合蛋白 DGCR8），促进缺氧或 AMI 条件下的心肌细胞增殖，抑制细胞凋亡，改善大鼠 AMI 模型的心脏功能。此外，缺氧预处理可通过上调 METTL3 介导的 lncRNA H19 的 m?A 修饰，增强心肌细胞活力和抗凋亡能力，减轻氧化损伤。
- 心脏保护作用：抑制 METTL3 可通过多种途径减轻心脏损伤。例如，ABRO1 缺失可通过靶向 METTL3 介导的磷酸丝氨酸磷酸酶（Psph）mRNA 的 m?A 甲基化，上调 Psph 表达，去磷酸化细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2），增加其活性，促进心肌细胞增殖和心脏再生，改善心肌 I/R 损伤。METTL3 抑制剂 STM2457 可通过抑制 METTL3-METTL14 相互作用，减少 m?A 沉积，在压力超负荷小鼠模型中减轻心脏肥大。双层程序化药物释放微针（DPDMN）可递送 METTL3 抑制剂，早期快速拯救濒死心肌细胞，晚期缓慢抑制成纤维细胞过度增殖和胶原合成，减少心肌梗死面积和纤维化程度。
- 代谢调节与副作用挑战：间歇性 fasting 可通过抑制 METTL3 表达和增强 FTO 表达，下调脂肪酸摄取和合成相关基因（如 FABP1、FATP1、CD36、SREBF1、FAS、ACC）的表达，减少脂肪酸分解相关基因（如 ATGL、HSL、LAL、LPL）的水平，改善高脂饮食诱导的肥胖相关心肌病。然而，全身性 METTL3 抑制可能存在脱靶效应，如影响造血干细胞分化，因此需要开发心脏特异性递送系统，以提高治疗的安全性和有效性。
总结与展望
METTL3 介导的 m?A 修饰在心脏疾病的发生发展中起关键作用，其通过调控心肌细胞功能、炎症反应、氧化应激、线粒体代谢等多种途径参与急性心肌梗死、心肌 I/R 损伤、心脏肥大和纤维化等病理过程。METTL3 不仅是心脏疾病的风险基因，还具有作为诊断和预后生物标志物及治疗靶点的潜力。然而，目前 METTL3 靶向治疗仍面临选择性不足、剂量优化困难和生物标志物缺乏等挑战。未来研究需要进一步探索 METTL3 在不同心脏细胞类型中的时空表达和功能差异，开发心脏特异性的 METTL3 抑制剂或调节剂，并结合多组学和机器学习等技术，深入解析 METTL3 相关的调控网络，为心脏疾病的精准治疗提供理论依据和新策略。
