APOE-TREM2轴介导巨噬细胞神经元样分化促进鼻咽癌慢性疼痛的机制研究

本研究针对鼻咽癌(NPC)患者常见的慢性疼痛问题，揭示了肿瘤微环境(TME)中巨噬细胞通过APOE-TREM2轴分化为神经元样细胞(MNT)的新机制。研究人员通过单细胞测序(scRNA-seq)和TCGA数据分析，结合体内外实验证实TREM2敲除可显著缓解疼痛行为。该发现为靶向调控巨噬细胞分化治疗癌症疼痛提供了新策略，具有重要临床转化价值。

　　

鼻咽癌(NPC)作为头颈部高发恶性肿瘤，患者常伴随顽固性慢性疼痛，严重影响生活质量。尽管放疗和化疗技术不断进步，但疼痛机制不明导致临床干预效果有限。近年研究发现肿瘤微环境(TME)中免疫细胞与神经系统的交互可能是关键，特别是巨噬细胞的异常分化可能通过神经免疫调控参与疼痛发生，但具体分子机制尚未阐明。

中国医科大学附属盛京医院的研究团队在《Cell Biology and Toxicology》发表重要成果，首次揭示鼻咽癌中巨噬细胞通过APOE-TREM2信号轴分化为神经元样细胞(MNT)驱动慢性疼痛的新机制。研究通过整合TCGA数据库分析和患者组织单细胞测序，结合基因编辑动物模型，为癌症疼痛治疗提供了全新靶点。

研究采用TCGA-NPC转录组数据分析炎症特征，通过单细胞测序(scRNA-seq)解析8例患者肿瘤/正常组织的细胞异质性，运用流式细胞术和免疫荧光检测MNT标志物TUBB3⁺/NeuN⁺巨噬细胞。建立体外共培养体系验证NPC细胞诱导巨噬细胞分化，并通过慢病毒转染构建TREM2/APOE基因沉默模型。最后采用裸鼠移植瘤模型进行疼痛行为学评估。

炎症与基因表达特征
TCGA数据分析发现NPC肿瘤组织存在1885个差异表达基因(DEGs)，其中炎症相关基因LCK、ITGA5和TLR2与预后显著相关。风险模型显示高炎症风险组患者生存期更短，且免疫检查点基因表达降低。

免疫景观与巨噬细胞作用
CIBERSORT分析揭示肿瘤组织中M0型巨噬细胞显著富集。单细胞测序鉴定出18个细胞亚群，其中Cluster 9特异性高表达巨噬细胞标志物，在肿瘤组织中比例显著增加。

MNT细胞分化机制
免疫荧光证实NPC组织存在TUBB3⁺巨噬细胞，体外共培养显示HK-1细胞诱导巨噬细胞表达神经元标志物NeuN。差异基因分析发现TREM2在肿瘤组织表达升高3.2倍，其沉默使TUBB3⁺细胞减少68%。

APOE-TREM2调控轴
蛋白互作网络显示TREM2与APOE存在强关联。APOE沉默不仅降低TREM2表达，还抑制MNT分化，而过表达TREM2可逆转该效应，证实APOE通过上调TREM2促进分化。

动物模型验证
在裸鼠移植瘤模型中，TREM2沉默组舔舐次数减少54%，肿瘤内TUBB3⁺巨噬细胞比例下降62%，直接证实该通路在疼痛发生中的关键作用。

该研究首次系统阐明NPC微环境中APOE-TREM2轴驱动巨噬细胞神经元样分化的分子机制，为理解癌症疼痛的神经免疫调控提供新视角。发现的调控节点可作为精准治疗靶点，例如开发TREM2抑制剂或APOE拮抗剂，为改善患者生活质量提供新思路。此外，该机制可能普适于其他肿瘤类型疼痛，具有重要转化医学价值。