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本文聚焦抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（AAV）治疗争议，梳理诱导治疗（环磷酰胺 CYC、利妥昔单抗 RTX、糖皮质激素 GCS）、血浆置换（PLEX）应用、维持治疗方案及时长等争议点，介绍补体抑制剂（如 avacopan）等新兴疗法，为优化治疗策略提供参考。
抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（AAV）治疗争议与研究进展
一、疾病概述与治疗挑战
抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（AAV）是一组以中小血管炎症和 ANCA 存在为特征的复杂自身免疫病，包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA），患病率为 46-184 / 百万人。ANCA（尤其是针对蛋白酶 3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO）的抗体）在发病机制中起核心作用。尽管免疫抑制疗法显著改善预后，但如何平衡疗效与不良反应、优化长期管理仍是难题。
二、诱导治疗：传统药物与生物制剂的博弈
糖皮质激素（GCS）联合环磷酰胺（CYC）或利妥昔单抗（RTX）
- 传统诱导方案为 CYC 联合标准剂量 GCS，但 RTX 作为抗 CD20 单抗，已被证实疗效不劣于 CYC，成为 KDIGO 2024 指南推荐的标准治疗。两项随机对照试验（RAVE 和 RITUXVAS）显示，RTX 在诱导缓解方面与 CYC 相当，但 RITUXVAS 研究中 RTX 组同时使用了 CYC，使得 RTX 在严重肾功能衰竭患者中的单独疗效仍存疑。
- 针对严重肾病（如 eGFR<20 ml/min/1.73 m2）的回顾性研究显示，RTX 单药或联合 CYC 与传统 CYC 方案在缓解率、肾恢复和死亡率上无显著差异。法国血管炎研究组登记数据表明，RTX 在 GPA（尤其是 PR3-ANCA 阳性患者）中缓解率高于静脉 CYC，但该研究排除了严重肾病患者。
- 对于合并基础疾病的重症患者，高剂量 CYC 耐受性差，RTX 联合低剂量 CYC 和 GCS 的方案显示出前景，与历史对照组相比， remission 率相当，但透析依赖肾衰恢复率更高，且无终末期肾病（ESKD）生存率改善。
- 替代药物方面，霉酚酸酯（MMF）在非危及生命的 AAV 中缓解率与 CYC 相似，但 PR3-ANCA 患者复发风险高，限制其用于轻中度 MPO-ANCA 疾病。Obinutuzumab（抗 CD20 单抗）在 RTX 过敏患者中显示出诱导缓解和 B 细胞耗竭的有效性，安全性良好。
糖皮质激素剂量优化
传统长期高剂量 GCS 增加感染等不良反应风险，近年趋势为最小化高剂量暴露。PEXIVAS 研究表明，低剂量 GCS 方案（脉冲甲基强的松龙 + 短期口服）与传统方案在 ESKD 或死亡复合终点上疗效相当，且感染风险降低。尽管静脉甲基强的松龙可能增加感染风险，但缺乏临床试验数据支持。
三、血浆置换（PLEX）的角色：有限适应症的争议
PLEX 通过清除自身抗体快速控制炎症，但其应用仍有争议。
- 严重肾功能不全：早期 RCT 显示，肌酐 > 500 μmol/L 或依赖透析的患者接受 PLEX 后肾恢复率更高（OR=2.42）。MEPEX 试验进一步证实，PLEX 在 3 个月肾恢复率（69% vs 49%）和 12 个月 ESKD 风险（降低 24%）上优于甲基强的松龙，但长期获益未维持，且感染相关死亡风险增加。PEXIVAS 试验纳入 eGFR<50 ml/min/1.73 m2 患者，未发现 PLEX 在死亡或 ESKD 复合终点上的获益，但亚组分析提示肌酐> 300 μmol/L 患者可能受益。EULAR 和 KDIGO 2024 指南推荐 PLEX 用于肌酐 > 300 μmol/L 的患者。
- 抗肾小球基底膜（GBM）抗体阳性：双阳性患者预后更差，回顾性研究显示 PLEX 联合免疫抑制治疗可提高生存率（74% vs 53%）。
- 弥漫性肺泡出血（DAH）：回顾性研究显示 PLEX 治疗 DAH 患者均获缓解，PEXIVAS 亚组分析显示严重 DAH 患者使用 PLEX 有获益趋势（HR=0.64），但未达统计学显著。
四、维持治疗：药物选择、剂量及时长的不确定性
药物选择
硫唑嘌呤（AZA）曾是标准维持药物，但 RTX 已成为首选。MAINRITSAN 试验显示，RTX 维持治疗较 AZA 显著减少主要复发，RITAZAREM 试验进一步证实 RTX 每 4 个月 1000 mg 方案在减少复发和感染风险上优于 AZA。然而，RTX 可能导致低丙种球蛋白血症，需长期免疫球蛋白替代治疗。
- 甲氨蝶呤（MTX）与 AZA 在复发预防上疗效相当，但严重不良事件更多；霉酚酸酯（MMF）预防复发效果劣于 AZA，感染率无差异。
- 贝利尤单抗（belimumab）联合 AZA 和 GCS 作为维持治疗未显示获益。
RTX 剂量与频率
MAINRITSAN-2 试验比较固定剂量（每 6 个月 500 mg）与个体化剂量（基于 CD19+B 细胞和 ANCA 滴度调整），固定组复发率更低（9.9% vs 17.3%），但个体化组用药次数更少。RITAZAREM（每 4 个月 1000 mg）和 MAINRITSAN（每 6 个月 500 mg）均证实 RTX 疗效，但最佳剂量和频率仍不明确。
治疗时长
多项研究支持延长维持治疗以降低复发风险。Karras 试验显示，维持治疗至 48 个月较 24 个月停药组复发率显著降低（22% vs 63%），且肾功能更稳定。MAINRITSAN-3 试验表明，RTX 维持至 36 个月较 18 个月安慰剂组无复发生存率更高（96% vs 74%），但 pooled 分析显示延长至 36 个月在 84 个月时无显著获益，仅趋势性降低复发风险。指南推荐维持时长 18-48 个月，需结合患者复发风险、药物不良反应和偏好个体化制定。
五、补体通路：新兴治疗靶点
传统认为 AAV 肾小球免疫复合物沉积少，补体激活不显著，但近年研究发现补体参与疾病进展。
- 补体沉积与预后：58% 新月体性 AAV 患者肾小球存在免疫复合物沉积，33% 有 C3 沉积，且与蛋白尿、血肌酐升高和肾替代治疗需求相关。低正常 C3 水平患者预后更差，ESKD 风险增加（OR=7.1）。
- 补体抑制剂：
- Avacopan（C5a 受体拮抗剂）在 ADVOCATE 试验中作为 GCS sparing 药物，与 RTX/CYC 联合使用，虽 75% 患者仍需 GCS，但剂量仅为传统方案的 1/3，且在维持缓解、改善肾功能和减少严重不良事件（尤其是感染）上优于 GCS 组。KDIGO 2024 指南推荐其作为 GCS 替代，但完全替代 GCS 的疗效仍需验证。
- 依库珠单抗（eculizumab，抗 C5 单抗）和 vilobelimab（抗 C5a 单抗）在病例报告和 II 期试验中显示出一定疗效，但证据强度不足。
六、总结与未来方向
AAV 治疗已从传统免疫抑制迈向精准靶向时代，RTX 和补体抑制剂等创新疗法显著改善预后，但关键争议仍存：RTX 在严重肾病中的证据不足、PLEX 适应症局限、维持治疗时长和补体抑制剂的独立疗效等。未来需进一步优化治疗方案，探索基于 ANCA 类型（PR3/MPO）和补体状态的个体化治疗，推动 AAV 管理向精准医学迈进。
