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本综述聚焦肥胖治疗，对比分析胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RAs）与内源性肠道 GLP-1 的厌食效应、机制及不良反应，探讨 GIP/GLP-1 双受体激动剂潜力，为肥胖防治策略提供新方向。
肥胖在全球范围内呈持续增长态势，其主要成因是过度进食，然而针对过度进食相关肥胖的药物治疗研发进程却慢于预期。近年来，基于肠道激素胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）设计的 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）作为抗肥胖药物被开发出来，在治疗肥胖和糖尿病方面展现出显著疗效。与此同时，利用促进 GLP-1 分泌的因素开展的研究也凸显了内源性 GLP-1 功能的重要性。
GLP-1 受体激动剂的厌食作用及潜在机制
GLP-1 受体激动剂概述
GLP-1RAs 是用于治疗 2 型糖尿病和肥胖的药物，包括来自毒蜥的艾塞那肽，以及利拉鲁肽、司美格鲁肽等人 GLP-1 类似物。根据作用持续时间，可分为短效和长效两类。GLP-1RAs 通过调节血糖控制、抑制过度进食和减轻体重，有效改善高血糖和肥胖状况。2005 年，艾塞那肽成为首个获 FDA 批准用于治疗 2 型糖尿病的 GLP-1 受体激动剂。利拉鲁肽和司美格鲁肽分别于 2014 年和 2021 年在美国被批准作为抗肥胖药物，目前在包括日本在内的许多国家得到应用。
GLP-1 受体激动剂厌食作用的机制
GLP-1RAs 的厌食作用主要通过激活大脑中表达的 GLP-1 受体（GLP-1Rs）介导。GLP-1Rs 不仅广泛表达于中枢神经系统，还存在于迷走传入神经等外周神经中。当使用巢蛋白驱动的基因敲除小鼠（nestinCre/+；Glp1rdiox/diox）特异性敲除所有神经元中的 GLP-1R 时，利拉鲁肽的厌食作用显著减弱。而在仅限于包括迷走传入神经元在内的自主神经元中敲除 GLP-1R 的小鼠（phox2b-Cre；Glp1rflox/flox）中，利拉鲁肽仍能减少食物摄入。在大鼠中，亚慢性给予利拉鲁肽通过减少食物摄入显著抑制体重增加，且该效应不受膈下迷走传入神经去神经支配的影响。值得注意的是，尽管机制尚不清楚，但在啮齿类动物的离体和体内研究中，艾塞那肽（exendin-4）均未激活迷走传入神经。这些发现表明，GLP-1RAs 直接作用于大脑中的 GLP-1Rs 来抑制食物摄入。
外周给予荧光标记的利拉鲁肽或司美格鲁肽已显示与脑干、隔核和下丘脑的 GLP-1R 结合，这些区域是脑室周围器官和脑室附近的特定部位。关于 GLP-1RAs 被摄入大脑的机制，有报道称其不会通过内皮细胞穿越血脑屏障，而是被衬于第三脑室的特殊神经胶质细胞 —— 伸展细胞（tanycytes）摄取，并转运至包括下丘脑和脑脊液在内的大脑区域。在伸展细胞跨细胞转运受损的小鼠或伸展细胞特异性 GLP-1 受体敲低的小鼠中，利拉鲁肽诱导的下丘脑神经元激活、食物摄入抑制和体重减轻效应减弱。这些结果表明，GLP-1RAs 通过伸展细胞摄入大脑对于其抗肥胖作用至关重要。
在下丘脑弓状核（ARC）中，促阿片黑素细胞皮质素（POMC）神经元是关键的厌食神经元。利拉鲁肽与 ARC POMC 神经元中表达的 GLP-1Rs 结合，从而激活它们。向 ARC 局部注射 GLP-1R 拮抗剂会减弱利拉鲁肽诱导的体重减轻，这表明 ARC 在 GLP-1RAs 的抗肥胖作用中起关键作用。此外，最近的研究表明，GLP-1RAs 不仅通过作用于 ARC POMC 神经元，还可能通过作用于下丘脑背内侧核（DMH）和后脑背侧迷走神经复合体等其他脑区发挥厌食作用。综上所述，这些发现表明 GLP-1RAs 通过中枢 GLP-1R 的复杂网络而非单一途径调节食物摄入。
GLP-1 受体激动剂的临床治疗效果与挑战
全球范围内作为抗肥胖药物使用的主要 GLP-1RAs 包括每日一次皮下注射的利拉鲁肽（Saxenda?，诺和诺德）和每周一次皮下注射的司美格鲁肽（Wegovy?，诺和诺德）。在平均 BMI 约为 38 的非糖尿病超重或肥胖个体中，每天给予 3.0mg 利拉鲁肽持续 56 周，体重减轻 8%。相比之下，每周给予 2.4mg 司美格鲁肽持续 68 周，在平均 BMI 约为 38 的非糖尿病超重或肥胖个体中，体重减轻 14.9-15.6%，表明司美格鲁肽的抗肥胖作用比利拉鲁肽更强。司美格鲁肽约 15% 的体重减轻接近通过减肥手术实现的 20-30% 的体重减轻。
GLP-1RAs 的主要不良反应是恶心和呕吐，约 70% 的参与者会出现。一项研究报告称，43.8% 的停药参与者是由于恶心和呕吐，36.8% 是由于胃肠道不适。这些副作用是由于激活延髓最后区的 GLP-1Rs，该区域向外侧臂旁核发送信号，导致厌恶感。后文将讨论的 GLP-1R 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）的双激动剂可能通过 GIP 受体信号传导减轻这些副作用。
GLP-1RAs 的另一个主要问题是停药后体重反弹。动物和人类研究均表明，一旦停止用药，减轻的体重几乎会恢复到治疗前的水平。在无糖尿病的肥胖个体（BMI≥30）中，给予司美格鲁肽（2.4mg / 周）68 周后体重减轻 17.3%，但停药后体重增加，52 周后恢复了 11.6% 的减重。这些发现表明，肥胖个体需要长期或间歇性地服用 GLP-1RAs 来维持健康体重。
GLP-1RAs 不仅抑制食欲，还可能影响食物偏好和心理功能。一项使用饮食控制问卷（CoEQ）的研究报告称，司美格鲁肽治疗减少了饥饿感、食欲和对高适口性食物的兴趣，同时也减少了进食的愉悦感。这一结果表明，GLP-1RAs 可能有助于控制过度进食，但也可能降低与进食相关的满意度。关于 GLP-1RAs 与抑郁症的风险尚无定论，研究报告了风险增加和降低的情况。由于肥胖和糖尿病是抑郁症的风险因素，需要进一步研究以确定观察到的效应是由于抗肥胖益处还是 GLP-1RAs 的药理作用。
动物研究表明，GLP-1RAs 可能减少酒精和药物等成瘾物质的摄入，这种效应被认为涉及抑制腹侧被盖区（奖励系统中的关键脑区）的多巴胺神经元活动。这些发现表明，GLP-1RAs 可能具有超越糖尿病和肥胖的治疗潜力，特别是在治疗对美味食物、酒精和药物的成瘾方面。
双 GIP/GLP-1 受体激动剂的厌食作用
双 GIPR/GLP-1R 激动剂概述
开发更有效的抗肥胖药物凸显了靶向参与摄食调节的多个信号通路的重要性。基于这一假设，开始了对用单个分子作用于两个受体的双激动剂的研究。2009 年，报道了首个具有抗肥胖作用的化合物，一种靶向 GLP-1 受体和胰高血糖素受体的双激动剂。随后，开发了一种靶向另一种肠促胰岛素激素 GIP 受体和 GLP-1 受体的双激动剂。2013 年，该化合物被报道具有抗糖尿病和抗肥胖作用，其抗肥胖功效超过 GLP-1RAs。尽管已知 GIP 和 GIP 受体系统促进能量同化并导致肥胖，但双 GIP/GLP-1R 激动剂表现出比单独 GLP-1RAs 更强的抗肥胖作用这一事实是出乎意料的。
作为首个靶向多个受体的抗肥胖药物，GIPR/GLP-1R 双激动剂 tirzepatide（Zepbound?，礼来）于 2022 年获 FDA 批准。tirzepatide 由 39 个氨基酸组成，其 N 端区域类似于 GIP，C 端区域类似于 GLP-1 受体激动剂艾塞那肽。在 20 位赖氨酸上连接脂肪酸，增加了与内源性白蛋白的亲和力，从而延长其半衰期并实现持续的治疗效果。关于其结合亲和力，tirzepatide 对人 GIP 受体的亲和力与天然 GIP 相似（人 GIP：Ki=0.132nM vs.tirzepatide：Ki=0.135nM），而对人 GLP-1 受体的亲和力约为天然 GLP-1 的五分之一（人 GLP-1：Ki=0.907nM vs.tirzepatide：Ki=4.23nM）。此外，tirzepatide 对小鼠 GIP 受体的结合亲和力比人 GIP 受体低 30 至 100 倍，因此在评估 tirzepatide 在小鼠模型中的药理作用时需要谨慎考虑。
双 GIPR/GLP-1R 激动剂厌食作用的机制
在动物模型和人类中，GIPR/GLP-1R 双激动剂诱导的体重减轻明显大于单独的 GLP-1RAs。然而，双激动剂增强摄食抑制超过 GLP-1RAs 的确切机制尚不清楚。为了阐明这一机制，研究正在积极调查 GIPR 激动剂的作用，以及使用化学遗传学等方法对大脑中 GIP 受体的表达和受体表达神经元的功能分析。
随着 GIPR 激动剂的开发，对 GIPR 在摄食调节中的作用的研究显著扩展。使用 GIP-Cre 小鼠的研究表明，GIP 受体在参与摄食调节的关键脑区表达，包括下丘脑的 ARC、室旁核（PVN）和 DMH，以及延髓的最后区（AP）。此外，大多数 GIPR 激动剂已被证明可减少高脂饮食诱导的肥胖小鼠的食物摄入。当向肥胖小鼠共同给予 GIPRAs 和 GLP-1RAs 时，与单一疗法相比，联合用药显著增强了食欲抑制和体重减轻。这些临床前发现支持临床试验结果，即 GIPR/GLP-1R 双激动剂 tirzepatide 比单独的 GLP-1 受体激动剂表现出更强的抗肥胖作用。GIPR 和 GLP-1R 在包括 ARC、PVN 和 AP 在内的重叠脑区表达，但它们定位于不同的神经元群体。这种解剖学差异表明，GIPRAs 和 GLP-1RAs 作用于不同的神经元回路，它们的信号可能在大脑内整合，从而产生协同抗肥胖效应。
双 GIPR/GLP-1R 激动剂的一个新发现的优势是能够减少 GLP-1RAs 常见的恶心和呕吐等不良反应。在使用作为恶心和呕吐的成熟动物模型的鼩鼱的研究中，共同给予 GIPRA 几乎完全消除了 GLP-1RA 诱导的恶心，同时保留了其厌食作用。提出的机制是 GIPRA 抑制 GLP-1R 诱导的 AP（负责呕吐的关键脑区）的激活。此外，GIPRA 的这种效应依赖于 AP 神经元中 GIPR 的表达。
双 GIP/GLP-1 受体激动剂 tirzepatide 的临床研究
tirzepatide 在 III 期临床试验中显示出显著的体重减轻效果。针对 2 型糖尿病患者的 SURPASS 计划和包括无糖尿病肥胖个体的 SURMOUNT 计划均报告了临床上显著的体重减轻。此外，tirzepatide 显示出比 GLP-1RA 司美格鲁肽更大的体重减轻效果。在一项 2 型糖尿病患者的临床试验中，每周给予 5、10 或 15mg tirzepatide 持续 40 周，体重减轻 8.5-12.4%，而每周 1mg 司美格鲁肽体重减轻 6.7%。
在临床试验中，约 70% 的参与者报告了不良事件，主要是胃肠道症状，如腹泻和恶心，这些副作用的发生率与司美格鲁肽相当。动物研究表明，GIPR 信号可能有助于减少 GLP-1RA 引起的恶心，但目前的临床试验尚未显示 GIPR/GLP-1R 双激动剂与单独 GLP-1RA 在副作用发生率上的显著差异，未来需要进一步研究来阐明 GIPR/GLP-1R 双激动剂除体重减轻之外的临床优势。
内源性肠道来源的 GLP-1 及其抗肥胖和抗糖尿病作用
GLP-1 是一种由广泛分布于小肠和结肠的肠内分泌 L 细胞合成和分泌的肠道激素。除了外周产生外，GLP-1 还在某些脑区合成，主要是延髓的孤束核。180 个残基的前胰高血糖素前体经过蛋白水解加工生成活性 GLP-1，其存在形式为 GLP-1 (7-37) 和 GLP-1 (7-36) 酰胺。然而，活性 GLP-1 会被二肽基肽酶 IV 迅速降解，导致血浆半衰期极短，约 2 分钟，循环中仅保留 10-15% 的活性激素。由于这种快速降解，肠道分泌的内源性 GLP-1 必须在释放后立即发挥其生物学效应，据推测存在专门的生理系统来及时检测和响应肠道来源的 GLP-1。随着研究的进展，已揭示分布在肠道和肝门区域的迷走感觉神经元在感知循环中的 GLP-1 和介导其生理作用中起关键作用。
迷走感觉神经（迷走传入神经）是一种将外周器官与大脑连接的内脏感觉神经，迷走感觉神经元的细胞体聚集在结节神经节中，最近基于单细胞 RNA 测序分析的转录组谱分析已鉴定出十多个遗传上不同的亚类。在这些亚类中，某些迷走感觉神经元表达 GLP-1Rs。使用从结节神经节分离的单细胞进行的离体实验显示，约 10% 的神经元表现出 GLP-1 诱导的细胞内 Ca2+浓度升高。为了研究通过迷走感觉神经元介导的内源性 GLP-1 的生理功能，通过向结节神经节微注射表达 GLP-1R shRNA 的病毒载体，生成了迷走感觉神经元特异性 GLP-1R 敲低的大鼠模型。在这些动物中，进食量和禁食后再喂养期间的食物摄入均增加，餐后胰岛素分泌减少，导致餐后血糖水平升高。这些发现表明，餐后分泌的肠道来源的 GLP-1 通过迷走感觉神经元上表达的 GLP-1Rs 调节摄食行为和葡萄糖代谢。
众所周知，GLP-1 在摄入包括碳水化合物、蛋白质和脂质在内的大量营养素时强烈分泌。在考虑肠道来源的 GLP-1 的功能时，除了 GLP-1 本身的直接作用外，很难忽视营养物质能量的代谢效应。最近的研究已将作为非热量化合物的植物化学物质和多酚鉴定为促进 GLP-1 分泌的新因素。研究还确定胃肠道扩张刺激和稀有糖 d - 阿洛酮糖为 GLP-1 释放的非热量刺激物。此外，在动物研究中证明，这些因素诱导的 GLP-1 分泌不会像 GLP-1RAs 那样引起厌恶行为，而是促进饱腹感，从而抑制高脂饮食诱导的过度进食和体重增加。
在 meal 开始时食用低能量密度、高体积的 bulky 食物，如沙拉，会诱导饱腹感并减轻餐后血糖水平的升高。这种效应被认为涉及由于胃扩张对内脏感觉神经的机械刺激，以及膳食纤维引起的消化和吸收延迟。以前使用充气胃制剂（ISF）研究了胃肠道扩张如何调节食欲和能量稳态，ISF 是一种含有果胶的碳酸溶液，在胃中的酸性条件下形成稳定的凝胶气泡。ISF 诱导胃和肠道扩张，增加门静脉中的总 GLP-1 浓度，并激活一部分迷走感觉神经元。胃肠道扩张通过 ISF 显著减少短期食物摄入而无厌恶行为，并且该效应通过用 GLP-1R 拮抗剂预处理或用辣椒素化学消融迷走感觉神经元而显著减弱。此外，ISF 的亚慢性给予抑制了高脂饮食诱导的肥胖小鼠的光期过度进食，并显著抑制体重增加。这些发现表明，胃肠道扩张作为 GLP-1 分泌的生理刺激，该机制可能有效预防和改善过度进食性肥胖。
GLP-1 受体激动剂作用于胰腺 β 细胞中表达的 GLP-1Rs 以增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，这是众所周知的。相比之下，不稳定的肠道来源的 GLP-1 是否直接作用于胰腺 β 细胞仍存在争议。以前的研究表明，肠道来源的 GLP-1 激活迷走感觉神经，通过脑 - 自主神经系统通路触发胰岛素分泌，该机制被称为 “神经肠促胰岛素效应”。此外，关于 ISF 和稀有糖 d - 阿洛酮糖的研究表明，增强的肠道 GLP-1 分泌诱导的迷走感觉神经激活增强胰岛素作用，从而改善葡萄糖耐量。这种早期 GLP-1 介导的胰岛素敏感性增强代表了 GLP-1 的新生理功能。为了充分阐明肠道来源的 GLP-1 的生理作用，需要进一步
