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为探究 ACE2 基因多态性与 COVID-19 发病机制的关联，研究人员对比 ICU 患者（100 例）与门诊患者（199 例），采用 PCR、HRM 及 Sanger 测序分析基因变异。发现两组 ACE2 突变无显著差异，而性别、病史及症状（如咳嗽、呼吸困难）与重症相关。研究为 COVID-19 发病机制提供新视角。
新冠疫情爆发以来，全球科学家致力于揭示病毒感染与人体基因的相互作用机制。血管紧张素转换酶 2（Angiotensin-Converting Enzyme 2, ACE2）作为新冠病毒（SARS-CoV-2）入侵宿主细胞的关键受体，其基因多态性是否影响 COVID-19 的病情严重程度，尤其是在重症监护室（Intensive Care Unit, ICU）患者与普通门诊患者中的差异，一直是科学界关注的焦点。既往研究表明，ACE2 蛋白与病毒刺突蛋白的结合能力可能受基因变异影响，但不同人群中的研究结论尚未统一，且针对伊朗库尔德地区人群的研究仍属空白。为填补这一研究空白，库尔德医科大学（Kurdistan University of Medical Sciences）的研究团队开展了一项对比研究，旨在明确 ACE2 基因多态性与 COVID-19 患者病情严重程度、病史及临床症状的关联，研究成果发表在《Discover Medicine》。
研究团队以伊朗库尔德省托希德医院（Tohid Hospital）2020 年 10 月至 2022 年 4 月期间收治的 299 例实验室确诊 COVID-19 患者为研究对象，其中 ICU 患者 100 例（病例组），门诊患者 199 例（对照组）。研究采用聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction, PCR）、高分辨率熔解曲线分析（High Resolution Melting, HRM）及桑格测序（Sanger sequencing）技术，对 ACE2 基因的 1、2、8、15、16、17 号外显子（包含病毒结合位点及酶活性区域）进行多态性检测。同时，通过分子建模软件（MODELLER）模拟突变蛋白的三维结构，并与野生型蛋白进行比对，分析结构变化对功能的潜在影响。
研究结果
1. 人口学与临床特征差异
病例组患者年龄范围为 29-75 岁（中位 53 岁），对照组为 14-68 岁（中位 39 岁），两组性别比例无显著差异（p=0.616），但男性 ICU 住院风险是女性的 2.54 倍（p=0.032）。病例组患者基础病史（如糖尿病、癌症、心脏病）比例显著高于对照组（38% vs. 17.5%, p<0.001），且咳嗽（91% vs. 70%）、呼吸困难（79% vs. 60%）、胸痛（73% vs. 49%）等症状的发生率更高（均 p<0.05）。
2. ACE2 基因多态性分析
研究共检测到 8 个单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs），包括 5 个已知变异（rs771621249、rs1928150510、rs751484521、rs41303171、rs35803318）及 3 个新变异，主要分布于 1 号和 17 号外显子。逻辑回归分析显示，所有 SNPs 及单倍型（如 H1-H4）频率在病例组与对照组间无显著差异（p>0.05）。分子建模结果表明，位于 ACE2 与病毒结合位点附近的 rs771621249（Asn58Lys）和 rs1928150510（Ala59Val）突变，其 α 碳原子均方根偏差（Root-Mean-Square Deviation, RMSD）分别为 0.204 和 0.0189，提示突变对蛋白三维结构影响极小。
3. 与全球人群基因频率对比
将研究中检测到的 SNPs 等位基因频率与 1000 基因组计划数据对比，发现伊朗库尔德人群的 ACE2 基因变异频率与全球人群（尤其是欧洲、非洲及东亚人群）基本一致，未观察到显著种群特异性差异。
结论与讨论
本研究首次报道了伊朗库尔德人群中 ACE2 基因的突变谱，证实该人群中 ACE2 基因多态性与 COVID-19 病情严重程度（如 ICU 住院）无显著关联。尽管检测到多个错义突变（如 Asn58Lys、Val59Ala），但结构分析表明这些突变未显著改变 ACE2 蛋白的空间构象，可能不足以影响其与 SARS-CoV-2 刺突蛋白的结合能力。研究结果提示，ACE2 基因变异可能并非该地区人群 COVID-19 重症化的主要遗传因素，而性别（男性）、基础病史（如糖尿病）及特定临床症状（如呼吸困难）对病情进展的影响更为显著。
值得注意的是，研究中鉴定的 3 个新 SNPs（如 exon17 的 Phe746Leu、Leu725Met）尚未在 dbSNP 数据库中注册，为后续研究提供了新的靶点。此外，本研究结果与部分针对其他人群的研究（如土耳其、伊朗其他地区）存在差异，提示遗传背景的多样性可能导致 ACE2 多态性与 COVID-19 关联的异质性。未来需扩大样本量，并结合其他宿主基因（如 TMPRSS2）及环境因素，进一步揭示 COVID-19 重症化的复杂机制。
该研究为理解 ACE2 基因在 COVID-19 中的作用提供了区域人群数据，有助于推动遗传易感性研究的全球化整合，为开发个性化诊疗策略奠定基础。
