综述：基质重塑相关基因（MXRAs）家族：结构多样性、功能意义及其在肿瘤微环境中的治疗潜力

这篇综述系统阐述了基质重塑相关基因（MXRAs）家族（MXRA1-8）在肿瘤微环境（TME）中的多维度作用，聚焦其结构特征、调控细胞黏附/ECM重塑的分子机制，以及与肿瘤进展、转移和化疗耐药性的关联。文章强调MXRA成员（如促癌的MXRA2/MXRA5和抑癌的MXRA1/MXRA6）通过PI3K/AKT、MAPK等通路影响血管生成（VEGF）、免疫逃逸和EMT过程，为开发靶向诊断标志物和联合治疗策略提供了新视角。

　　

分子特性与结构多样性

MXRAs家族包含8个成员（MXRA1-8），其基因和蛋白序列缺乏同源性，导致各成员具有独特结构域和功能。MXRA1（ATP2B4）通过C端PDZ结合基序（PBM）和钙调素结合域（CBD）调控钙信号，抑制NFAT通路从而阻碍血管生成。MXRA2（PARVA）的CH2结构域与整合素连接激酶（ILK）结合，激活整合素信号并驱动肌动蛋白重塑，促进肿瘤细胞迁移。MXRA3通过KN基序与talin结合抑制细胞运动，而MXRA4（CD93）作为C1q受体通过D1-D5结构域参与炎症和血管生成调控。

肿瘤中的表达与功能悖论

MXRA成员在肿瘤中呈现组织特异性表达模式：MXRA2在肝癌、乳腺癌中过表达，通过Rho GTPase促进ECM降解和转移；MXRA5激活MAPK通路推动前列腺癌侵袭；相反，MXRA1在黑色素瘤中下调导致钙超载和ROS积累。MXRA6（TNS1）在肺癌中通过p53通路诱导凋亡，但在胃癌中高表达促进转移。MXRA7在白血病中抑制化疗药物诱导的凋亡，而MXRA8通过整合素α_vβ₃/FAK信号抑制血管生成。

治疗潜力与临床转化

MXRA4抑制剂可重塑肿瘤血管增强化疗药物递送（如吉西他滨），目前抗MXRA4抗体（DCBY02/DCSZ11）已进入I期临床试验。MXRA2靶向干预能逆转EMT过程，而MXRA5沉默可抑制CAFs介导的淋巴转移。此外，miR-31-5p/MXRA6轴和miR-92a-3p/MXRA4调控网络为RNA疗法提供新靶点。

未解之谜与未来方向

MXRA7在骨形成和银屑病中的双重角色、MXRA8与CAFs的互作机制仍需深入探索。表观遗传调控（如m⁶A修饰）和PTMs（如MXRA2磷酸化）如何影响MXRA功能是未来研究重点。跨癌种整合单细胞测序与空间组学将揭示MXRA在TME细胞亚群中的精确调控网络。