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为探究沙特阿拉伯西部地区乳腺癌（BC）和卵巢癌（OC）患者相关基因突变情况，研究人员采用下一代测序（NGS）分析 209 例患者的突变谱。发现 24.4% 患者携带 BC/OC 易感基因 PV/LPV，BRCA1/2 突变占主导，为该地区癌症遗传研究提供重要依据。
乳腺癌和卵巢癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，其发病与遗传因素密切相关。在沙特阿拉伯，乳腺癌和卵巢癌的发病率呈上升趋势，而西部地区独特的遗传背景使得该地区人群的癌症相关基因突变情况尚不明确。深入了解这一区域的突变谱，对于精准评估癌症风险、制定个性化防治策略至关重要。然而，此前针对沙特阿拉伯人群，尤其是西部地区乳腺癌和卵巢癌患者的基因突变研究较为有限，无法为临床提供充分的遗传信息支持。
为填补这一研究空白，来自沙特阿拉伯 Umm Al-Qura 大学医学院医学遗传学系等机构的研究人员开展了相关研究。他们的研究成果发表在《Discover Oncology》上，旨在明确沙特阿拉伯西部地区乳腺癌和 / 或卵巢癌患者中易感基因的突变率及突变谱，并描述携带这些突变个体的相关表型，为该地区乳腺癌和卵巢癌的遗传研究和临床管理提供科学依据。
研究人员采用了以下主要关键技术方法：
- 样本采集：收集 2019 年 10 月至 2021 年 12 月期间，沙特阿拉伯西部地区 King Abdullah Medical City 收治的 209 例沙特籍乳腺癌和 / 或卵巢癌患者的临床资料和外周血样本，这些患者均因符合美国国家综合癌症网络（NCCN）指南的高危标准而被转诊至遗传肿瘤诊所。
- 基因检测：利用下一代测序（NGS）技术对样本中 ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2 等 13 个癌症易感基因的编码外显子进行测序，平均覆盖深度达 800 倍，超过 99% 的感兴趣区域实现 15 倍以上覆盖。同时，结合生物信息学分析工具和 JSI 变异管道，对检测到的变异进行功能相关性、保守性和潜在剪接效应分析，并依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南对变异进行致病性分类。
- 临床病理分析：通过免疫组织化学（IHC）染色评估乳腺癌患者肿瘤组织中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）的表达，以确定乳腺癌亚型，包括腔面 A 型、腔面 B 型、HER2 富集型和三阴性乳腺癌（TNBC）。
研究结果
3.1 研究人群的一般特征
- 共纳入 209 例患者（205 名女性和 4 名男性），平均年龄为 43.54±11.23 岁。其中，乳腺癌 171 例，卵巢癌 36 例，同时患乳腺癌和卵巢癌 2 例。
- 24.4%（51/209）的患者携带致病性或可能致病性变异（PV/LPV），36%（76/209）为意义未明变异（VUS），39%（82/209）未检测到 III 至 V 类变异。在 51 例 PV/LPV 携带者中，43 例为乳腺癌患者，7 例为卵巢癌患者，1 例同时患有乳腺癌和卵巢癌。
3.2 突变携带者的临床病理特征
- 乳腺癌患者诊断年龄为 22-53 岁，58%（25/43）的患者 < 40 岁，均为导管癌。83%（24/29）的 BRCA1 PV/LPV 携带者表现为高级别乳腺癌（3 级），78%（7/9）的 BRCA2 PV/LPV 携带者表现为 2 级肿瘤。BRCA1 突变携带者中 86%（25/29）为三阴性乳腺癌，BRCA2 突变携带者中 44%（4/9）为三阴性乳腺癌。
- 卵巢癌突变携带者均为高级别浆液性腺癌，诊断年龄为 47-73 岁，61% 的突变携带者有癌症家族史。
3.3 PV/LPV 的遗传特征
- 在 51 例患者中检测到 38 种不同的 PV/LPV，其中 61%（23/38）位于 BRCA1 基因，包括 3 种新变异（c.3217_3218del、c.5067_5074+1del 和 c.5234del）；21%（8/38）位于 BRCA2 基因；8%（3/38）位于 ATM 基因，5%（2/38）位于 CHEK2 基因，3%（1/38）位于 PALB2 基因，3%（1/38）位于 BRIP1 基因。
- BRCA1 基因中观察到 5 种复发性变异，包括 c.1140dup p.(Lys381Glufs3)、c.5095C>T p.(Arg1699Trp) 等，其中 c.1140dup 为最常见变异，在 15%（5/34）的 BRCA1 突变携带者中被检测到。BRCA2 基因中检测到 1 种复发性变异 c.7480C>T p.(Arg2494)，并发现 2 种新变异 c.643del 和外显子 1-8 缺失。
研究结论与讨论
本研究首次系统分析了沙特阿拉伯西部地区乳腺癌和卵巢癌患者的基因突变谱，发现该地区 BRCA1/2 变异的患病率较高，且存在多种新变异，提示该地区人群可能具有独特的遗传背景。研究结果显示，BRCA1 突变与年轻发病、高级别肿瘤和三阴性乳腺癌显著相关，这与西方人群的研究结果一致，但与部分亚洲人群中 BRCA2 变异更为普遍的模式不同。此外，研究还检测到 ATM、CHEK2、PALB2 和 BRIP1 等基因的变异，尽管由于样本量有限，其临床意义尚需进一步研究。
该研究为沙特阿拉伯地区乳腺癌和卵巢癌的遗传咨询、风险评估和个性化治疗提供了重要依据。鉴于 BRCA1/2 变异的高患病率和复发性，建议在该地区开展基于人群的靶向基因分型筛查，以实现癌症的早期预防和干预。未来需要更大样本量、多中心的研究，进一步探索其他非 BRCA 易感基因在该地区人群中的作用，全面揭示乳腺癌和卵巢癌的遗传机制，为开发更有效的预防和治疗策略奠定基础。
