综述：HOX基因失调在胶质母细胞瘤中的研究进展：当前进展的叙述性综述

这篇综述系统总结了HOX基因家族（HOXA/B/C/D）在胶质母细胞瘤（GBM）中的调控机制与临床意义，重点探讨了其在肿瘤发生、治疗抵抗（如替莫唑胺TMZ耐药）和预后评估中的作用，强调了HOXA9、HOXC6等关键分子通过PI3K/AKT、WNT/β-catenin等通路驱动GBM进展的分子机制，为开发新型生物标志物和靶向治疗策略提供了理论依据。

　　

HOX基因作为进化保守的转录因子家族，在胶质母细胞瘤（GBM）这一最具侵袭性的原发性脑肿瘤中展现出复杂的调控网络。尽管健康成人脑组织中HOX基因表达沉默，但在GBM中其异常激活已成为肿瘤恶性进展的关键驱动因素。2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类将成人型弥漫性胶质瘤分为IDH突变型星形细胞瘤、IDH突变伴1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤和IDH野生型GBM，而HOX基因的失调跨越了这些分子亚型，成为贯穿GBM生物学行为的主线。

HOXA家族：GBM进展的核心引擎
HOXA基因簇（7号染色体）在GBM中呈现最显著的失调模式。HOXA1通过lncRNA-HOTAIRM1的表观调控促进肿瘤增殖；HOXA3与KDM6A协同激活HK2和PKM2等糖酵解基因，驱动有氧糖酵解（Warburg效应）；HOXA5在染色体7增益的GBM中增强放疗抵抗；而HOXA9则通过双重机制——激活WNT6/β-catenin通路和上调BCL2介导TMZ耐药，成为独立的预后不良因素。值得注意的是，HOXA10在7p15.2位点的低甲基化与其持续高表达相关，这种表观遗传改变与染色体拷贝数变异共同构成了HOXA驱动的干细胞样特征。

HOXB家族：矛盾中的调控逻辑
HOXB成员在GBM中展现出情境依赖性：HOXB1在高级别胶质瘤中表达下调可能具有抑癌功能，而HOXB2/3/5/7/8/13则普遍过表达并激活PI3K/AKT通路。特别是HOXB8通过结合SAMD9启动子促进上皮-间质转化（EMT），HOXB13则与lncRNA HOXC-AS3形成正反馈环，共同推动肿瘤侵袭。这种功能异质性提示HOXB基因可能通过细胞谱系特异性机制参与GBM异质性的塑造。

HOXC家族：代谢与微环境的操纵者
HOXC6通过MAPK信号促进细胞周期进程，HOXC9则通过抑制DAPK1/Beclin1通路阻断自噬，而HOXC10通过PI3K/AKT增强迁移能力。更引人注目的是，HOXC8/10/13等成员与肿瘤免疫微环境重塑相关，其表达水平与CD8⁺ T细胞浸润呈负相关，这为理解GBM的免疫逃逸机制提供了新视角。

HOXD家族：缺氧适应的关键介质
在GBM的缺氧微环境中，HOXD9通过转录激活PFKFB3增强糖酵解 flux，同时促进HMGB1分泌建立促肿瘤炎症环境。HOXD10则表现出转录组与蛋白质组的表达悖论，其下调可能通过细胞因子-受体相互作用网络影响肿瘤微环境通讯。

临床转化：从机制到应用
基于HOX基因的预后模型（如HOXA家族列线图）在TCGA和CGGA数据集中展现出优越的预测效能。靶向策略包括：HOX-PBX二聚体抑制剂HXR9、表观遗传调节剂（针对H3K27me3缺失）、以及针对下游通路（如PI3K/mTOR）的小分子抑制剂。值得注意的是，将HOX表达谱与GBM分子亚型（间质型、前神经型、经典型）整合，可进一步提高治疗策略的精准性。

未来挑战与方向
当前研究的空白点包括HOXA7/HOXB4等5个HOX基因的功能未明，以及单细胞水平HOX表达异质性的探索。此外，HOX基因作为治疗靶点的最大挑战在于其发育调控功能可能带来的毒性，这需要通过组织特异性递送系统或亚型选择性抑制剂来解决。随着空间转录组和表观遗传编辑技术的发展，解析HOX基因在GBM时空演进中的动态作用将成为下一个前沿领域。