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多发性骨髓瘤（MM）是常见血液系统恶性肿瘤，发病机制尚未完全明确。为探究内脏脂肪素（visfatin）在 MM 中的作用，研究人员检测其在骨髓中的表达，通过体内外实验及信号通路分析发现，visfatin 通过 NF-κB 通路诱导 IL-6 生成促进 MM 进展，为 MM 诊疗提供新靶点。
研究背景与意义
在血液系统恶性肿瘤的领域中，多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）宛如一颗难啃的 “硬骨头”，它是全球第二常见的血液系统恶性肿瘤，犹如一个疯狂的 “造血工厂破坏者”，会促使恶性浆细胞在骨髓内异常增殖，还会让单克隆免疫球蛋白过度生成，进而引发骨损伤、贫血等一系列棘手的并发症。尽管近年来蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节药物（IMiDs）等多种疗法不断涌现，让患者的生存质量有了一定提升，但 MM 的发病机制依旧迷雾重重，且尚未能实现治愈，因此探寻新的治疗靶点和诊疗思路迫在眉睫。
内脏脂肪素（visfatin）作为一种与肥胖密切相关的多功能因子，最初在脂肪细胞中被发现，后来人们逐渐发现它在免疫细胞、癌细胞等多种细胞中都有表达，并且在细胞凋亡、增殖、炎症等多种生理病理过程中扮演着重要角色。在 MM 领域，虽然已有研究表明 visfatin 在骨髓瘤细胞中表达上调，但它在 MM 发生发展中的具体作用及机制却一直模糊不清。白细胞介素 - 6（interleukin-6, IL-6）作为 MM 中关键的细胞因子，是恶性浆细胞的 “生存卫士”，可通过 JAK/STAT3 等信号通路促进细胞存活并赋予药物抗性。那么，visfatin 是否与 IL-6 存在关联，进而影响 MM 的进展呢？带着这些疑问，兰州大学第二医院联合西南医科大学附属医院的研究团队展开了深入研究，相关成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为揭开 MM 的神秘面纱提供了新的线索。
主要研究方法
研究人员首先收集了 31 例新诊断 MM 患者和 17 例缺铁性贫血（排除肿瘤）患者的骨髓样本作为对照，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测 visfatin 的表达水平，并利用受试者工作特征（ROC）曲线分析其诊断价值。接着，选取人骨髓瘤细胞系 AMO-1、RPMI-8226 等，通过慢病毒介导的短发夹 RNA（shRNA）技术构建 visfatin 敲低细胞模型，借助 CCK8 实验检测细胞增殖能力，流式细胞术分析细胞凋亡情况，实时荧光定量 PCR（qRT-PCR）和蛋白质免疫印迹（Western blot）检测细胞因子及信号通路相关蛋白表达。此外，还构建了 NOD-SCID 小鼠皮下移植瘤模型，通过体内实验观察 visfatin 敲低对肿瘤生长的影响，并利用免疫组织化学（IHC）技术检测肿瘤组织中 Ki-67、IL-6 等蛋白的表达。
研究结果
3.1 MM 患者 visfatin 表达上调且具诊断价值
通过分析 GSE47552 数据集发现，MM 患者纯化浆细胞中 visfatin 的编码基因 Nampt 表达显著高于健康对照，在意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）和冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）中也呈上调趋势。ELISA 检测进一步证实，MM 患者骨髓血清中 visfatin 水平显著高于对照组，ROC 曲线显示其诊断 MM 的曲线下面积（AUC）为 0.857，提示 visfatin 具有良好的诊断效能。相关性分析表明，visfatin 与 IL-6、IL-8 呈正相关，其中与 IL-6 的相关性最为显著。
3.2 visfatin 促进 MM 细胞增殖并抑制凋亡
体外实验中，不同浓度 visfatin 处理 AMO-1 和 RPMI-8226 细胞后，CCK8 结果显示 100 ng/ml visfatin 可显著促进细胞增殖，流式细胞术则发现该浓度下细胞凋亡率明显降低。而敲低 visfatin 后，细胞增殖能力显著下降，凋亡率显著升高，同时抗凋亡蛋白 BCL-2 表达减少，促凋亡蛋白 BAX、cleaved caspase3 和 cleaved caspase9 表达增加，这表明 visfatin 在 MM 细胞的增殖和凋亡调控中起着关键作用。
3.3 visfatin 通过 NF-κB 通路调控 IL-6 表达
qRT-PCR 和 Western blot 结果显示，敲低 visfatin 可显著降低 MM 细胞中 IL-6 的 mRNA 和蛋白水平，而对 IL-8、IL-17 等其他细胞因子影响较小。进一步的机制研究发现，visfatin 敲低可导致 NF-κB 信号通路中关键分子 IκB 和 NF-κB p65 亚基的磷酸化水平显著下降。当使用 NF-κB 通路激活剂桦木酸（betulinic acid）处理细胞后，visfatin 敲低对 IL-6 的抑制作用被明显逆转，这充分证实 visfatin 是通过激活 NF-κB 通路来诱导 IL-6 生成的。
3.4 体内实验验证 visfatin 促进肿瘤生长
在小鼠皮下移植瘤模型中，敲低 visfatin 的 sh-visfatin 组肿瘤体积和重量均显著小于对照组（sh-NC 组）。免疫组织化学染色显示，sh-visfatin 组肿瘤组织中增殖标志物 Ki-67 和 IL-6 的表达水平明显降低，进一步在体内验证了 visfatin 通过促进 IL-6 生成来推动 MM 进展的作用。
研究结论与讨论
本研究首次系统揭示了 visfatin 在 MM 中的作用及机制：visfatin 在 MM 患者骨髓中高表达，不仅可作为潜在的诊断标志物，还能通过激活 NF-κB 通路诱导 IL-6 生成，从而促进骨髓瘤细胞增殖并抑制其凋亡，在 MM 的发生发展中扮演着重要的 “帮凶” 角色。这一发现不仅填补了 visfatin 在血液系统恶性肿瘤研究中的空白，还为 MM 的治疗提供了全新的靶点 —— 靶向 visfatin 或其下游的 NF-κB/IL-6 通路，有望开发出更具针对性的治疗策略。
值得注意的是，尽管目前 MM 的治疗手段不断丰富，但耐药性和复发问题依然是临床治疗的难点。visfatin 作为一个与肥胖、代谢等多因素相关的因子，其在 MM 中的作用可能与肿瘤微环境中的炎症和代谢异常密切相关。未来进一步深入研究 visfatin 与其他脂肪因子、代谢通路的相互作用，将有助于更全面地揭示 MM 的发病机制，为实现 MM 的精准治疗奠定坚实基础。
本研究通过严谨的临床样本分析、多维度的体内外功能实验及机制探究，为 MM 的诊疗提供了新的方向，其成果不仅具有重要的科学意义，还为后续靶向药物的研发提供了宝贵的理论依据，有望在未来转化为临床实践，为 MM 患者带来新的希望。
