综述：多病共存与阿尔茨海默病体液生物标志物：一项系统综述

本综述聚焦多病共存（multimorbidity）与阿尔茨海默病（AD）脑脊液（CSF）及血液生物标志物的关联。分析显示，血液生物标志物（如淀粉样蛋白 β、磷酸化 tau181/tau217、神经丝轻链 NfL 等）水平升高与多病共存显著相关，而脑脊液标志物结果多样。未来需关注高多病负荷老年人群，同步研究两类标志物。

　　

研究背景与目的

在过去数十年，体液生物标志物在痴呆研究（尤其是阿尔茨海默病，AD）中愈发重要。脑脊液（CSF）和血液中的生物标志物可反映大脑潜在神经病理变化，如淀粉样蛋白 β₄₂（Aβ₄₂）和磷酸化 tau（p-tau）是 AD 的核心标志物，总 tau（t-tau）、神经丝轻链（NfL）可指示神经退行性变，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）与神经胶质激活相关。

脑脊液生物标志物虽已用于研究和临床诊断，但需腰椎穿刺，有创且资源消耗大，基层应用受限。血液生物标志物创伤小、成本低，具广泛应用潜力，但临床应用前仍需更多研究。

在老年人群中，多病共存（同一人患多种慢性疾病）普遍存在，其已被证实可导致脑结构改变并增加痴呆风险。因此，探究多病共存与 AD 体液生物标志物的关联至关重要。本系统综述旨在总结相关证据。

研究方法

检索 PubMed、Web of Science 和 Embase 数据库截至 2024 年 6 月 1 日的文献，关键词涉及多病共存、脑脊液、血液生物标志物和 AD。遵循 PRISMA 指南筛选研究，纳入探讨多病共存与 AD 体液（脑脊液或血液）生物标志物（Aβ、p-tau、t-tau、NfL、GFAP）关联的原创研究，排除非英文、非人类、非原创等研究。

由团队成员独立筛选文献、提取数据，采用 ARHQ 方法学清单评估研究质量，运用收获图展示结果。

研究结果

文献筛选结果

初检 3104 篇文献，经筛选最终纳入 10 篇横断面研究，其中 4 篇涉及脑脊液生物标志物，6 篇涉及血液生物标志物。

脑脊液生物标志物相关研究

• 研究人群：4 项研究均纳入无痴呆人群，平均年龄 61.8-66.6 岁，女性占比 40.6%-56.0%，样本量 55-1464 人。
• 多病共存评估：采用慢性病数量、Charlson 合并症指数（CCI）、特定疾病（如心脏代谢疾病）等评估方式。
• 生物标志物检测：检测 Aβ₄₀、Aβ₄₂、p-tau、t-tau 等，使用 ELISA、电化学发光等方法。
• 结果：多数研究未发现多病共存与脑脊液生物标志物的一致关联。仅部分研究显示，代谢性多病模式或心脏代谢性多病与某些脑脊液生物标志物（如 p-tau₁₈₁、t-tau）水平升高相关。

血液生物标志物相关研究

• 研究人群：6 项研究平均 / 中位年龄 66.5-76.4 岁，女性占比 43.9%-61.7%，5 项纳入痴呆患者，多为基于人群的研究。
• 多病共存评估：使用 CCI、慢性病数量、特定疾病组合（如高血压、糖尿病、血脂异常）等。
• 生物标志物检测：检测血浆中 Aβ、p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇、t-tau、NfL、GFAP 等，多采用单分子阵列（Simoa）技术。
• 结果：多数研究报道多病共存与血液生物标志物水平升高相关，如 p-tau、t-tau、NfL 等。不同多病模式（如代谢性、退行性眼部、心脏 - 肌肉骨骼）与特定血液生物标志物关联各异。

研究质量评估

10 项研究平均 ARHQ 评分为 7.6，血液标志物研究质量略高于脑脊液研究，一项脑脊液研究风险偏倚较高。

讨论

主要发现

血液生物标志物与多病共存的关联更明确，可能因血液标志物受外周因素（如慢性疾病导致的产生、分布、清除变化）影响更大，且多病共存者脑老化加速、神经病理改变更多。脑脊液标志物更反映中枢神经病理，受多病共存影响可能较小，但脑脊液研究人群年龄相对较轻、多病负荷低，可能影响结果检出。

临床与研究意义

多病共存可能干扰 AD 诊断，导致假阳性，影响疾病修饰治疗的患者筛选。需研究多病共存对新型生物标志物（如 p-tau₂₁₇）的影响，探索其与痴呆的生物学关联及潜在治疗靶点。

局限性与未来方向

现有研究数量少、异质性高，无法进行定量合成。未来需开展纵向研究，纳入更高多病负荷老年人群，同时研究脑脊液和血液标志物，探索其与衰弱等躯体负荷指标的关联。

结论

本综述显示，老年人群中多病共存与 AD 血液生物标志物显著相关，脑脊液标志物结果不一致。未来研究需关注高多病负荷人群，同步分析两类标志物，以更好理解其相互关系及对 AD 诊断治疗的意义。