儿童关节疼痛中多发性骨骺发育不良的识别：一项常被忽视的骨骼发育不良研究

为解决多发性骨骺发育不良(MED)在儿童中因关节疼痛等非特异性症状易被漏诊的问题，研究人员对27例患者（21名儿童和6名患病父母）开展临床、影像学和分子遗传学综合分析。研究揭示了COMP（52%）、MATN3（20%）、SLC26A2（20%）等基因变异谱，发现3个新变异，证实COMP变异患者表型更严重且需更高手术干预率。该研究为MED的早期诊断和精准分型提供了重要依据，成果发表于《European Journal of Pediatrics》。

　　

多发性骨骺发育不良(MED)是一种常见的骨骼发育障碍，但因其临床表现多样——从关节疼痛、步态异常到早期骨关节炎，常被误诊为风湿性疾病或Perthes病。这种漏诊可能导致患者错过最佳干预时机，尤其是携带COMP基因变异者往往需要早期骨科手术。更复杂的是，MED涉及COMP、MATN3、SLC26A2等7个基因的遗传异质性，使得临床分型和预后评估困难重重。

为解决这些问题，来自土耳其Hacettepe大学的研究团队对20年间就诊的27例MED患者（含6例患病父母）展开多维度研究。通过结合临床评估、影像学特征（如髋膝关节骨骺扁平化、"冰川裂隙征"）和基因检测（Sanger测序/全外显子测序），团队不仅明确了92.5%病例的遗传病因，还首次报道了COMP基因c.1303G>C和c.1854G>C、MATN3基因c.280G>A三个新变异。相关成果发表在《European Journal of Pediatrics》，为临床识别这一"伪装大师"提供了重要工具。

研究采用三大关键技术：1）临床表型采集（包括28%患者的手术史）；2）影像学评估（髋/膝关节X线特征分析）；3）分子诊断（COMP靶向测序结合全外显子测序，经ACMG标准判定变异致病性）。样本来自14个无亲缘关系家庭，涵盖4-50岁年龄跨度。

临床与影像学特征
68%患者以关节疼痛为首发症状，36%存在身材矮小。影像学显示COMP变异者髋关节骨骺显著扁平（图1），而SLC26A2变异者特征性表现为"双层髌骨"（图2）。手术干预率在COMP变异组高达71%，凸显基因型-表型相关性。

分子遗传学发现
在25例确诊患者中，COMP变异占52%（13例），其次为MATN3和SLC26A2（各20%）。新发现的COMP基因c.1303G>C（p.Asp435His）经预测破坏钙结合域结构，可能与严重表型相关。COL9A2内含子变异c.186+6T>G虽归类为VUS（意义未明变异），但家系共分离支持其致病可能。

讨论与意义
该研究首次系统描绘了土耳其人群MED的遗传图谱，证实COMP变异主导的临床严重性（64%手术需求），这与东亚人群以MATN3变异为主的分布形成对比。提出的"髋关节影像学三联征"（骨骺扁平、髋臼发育不良、短股骨颈）可作为筛查标志。对于疑似Perthes病但双侧发病者，建议优先排查MED。未来需建立国际协作组以探索未确诊病例的遗传基础，并开发针对COMP蛋白异常的靶向治疗策略。