PON1 rs854560(L55M)基因多态性通过调控氧化应激影响中国人群结直肠癌易感性的机制研究

本研究针对PON1 rs854560(L55M) SNP在结直肠癌(CRC)易感性中的作用机制不明问题，通过1003例CRC患者和1303例对照的病例-对照研究，发现AT+TT基因型携带者CRC风险显著增高(OR=1.17)，且该多态性通过降低PON1 mRNA/蛋白表达及酶活性促进肿瘤进展，为亚洲人群CRC遗传风险评估提供了新标志物。

　　

在全球范围内，结直肠癌(CRC)每年导致约93.5万人死亡，其发病机制涉及复杂的遗传与环境因素交互作用。尽管吸烟、肥胖等环境风险因素已被明确，但12-35%的发病风险可归因于遗传因素。近年来，全基因组关联研究(GWAS)发现多个单核苷酸多态性(SNP)与CRC相关，其中编码高密度脂蛋白相关酶paraoxonase 1(PON1)的基因因其在氧化应激调控和脂质过氧化物解毒中的关键作用备受关注。然而，PON1 rs854560(L55M)多态性在CRC中的作用仍存在争议，特别是在亚洲人群中缺乏系统研究。

江苏大学附属人民医院的研究团队在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》发表的研究，首次在中国人群中系统评估了PON1 rs854560多态性与CRC易感性的关联。研究采用病例-对照设计，纳入1003例CRC患者和1303例健康对照，通过SNP分型、qRT-PCR(实时定量PCR)、Western blot和酶活性检测等技术，揭示了该多态性通过调控PON1表达影响CRC发生的分子机制。

关键技术方法包括：1)基于Illumina Human1M平台的SNP分型；2)50对癌/癌旁组织的RNA提取与qRT-PCR分析；3)蛋白质印迹检测PON1表达；4)三种酶活性(有机磷水解酶OPase、芳香酯酶AEase、内酯酶Lactonase)测定；5)免疫组化验证组织表达差异。

研究结果：

1. 基因型分布特征：病例组AA基因型频率(91.72%)显著低于对照组(93.71%)，AT基因型在病例组占比8.28%高于对照组6.14%，TT基因型仅存在于对照组(0.15%)。AT+TT基因型携带者CRC风险增加(OR=1.17)。

2. 表达水平差异：qRT-PCR显示27/32结肠癌和15/18直肠癌组织中PON1 mRNA表达显著降低；Western blot证实蛋白水平在肿瘤组织中下降约40%；免疫组化显示结肠癌组织PON1阳性率显著低于癌旁(P<0.05)。

3. 酶活性与临床特征：PON1活性与肿瘤分化程度呈正相关，高分化肿瘤OPase活性(105.27±9.36 U/mL)显著高于低分化组(93.49±6.21 U/mL,P=0.018)。浸润深度超过肌层者酶活性降低约12%，伴有血管/神经侵犯或淋巴转移者活性下降更显著(P均<0.05)。

结论与意义：
该研究首次证实PON1 rs854560 T等位基因通过降低PON1表达和解毒能力增加中国人群CRC风险。从分子层面揭示了氧化应激调控基因多态性在CRC发生中的作用：1)AT/TT基因型导致PON1表达缺陷，削弱对致癌性脂质过氧化物的清除能力；2)酶活性降低与肿瘤侵袭性特征(低分化、深浸润、转移)显著相关，提示其可作为预后评估指标；3)为亚洲人群CRC遗传风险评估提供了特异性标志物，并为针对PON1通路的预防策略(如抗氧化剂补充)提供理论依据。

研究局限性包括样本量较小(酶活性分析仅50例)，且未考虑其他SNP的协同效应。未来需扩大队列验证，并探索PON1调控剂在CRC预防中的应用潜力。该成果为理解CRC的种族差异性遗传机制提供了重要证据，推动了个体化筛查策略的发展。