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为解决胃癌（GC）晚期诊断率高、治疗分层有限的问题，研究人员整合端粒维持基因（TMGs）与机器学习开展预后模型研究。通过分析 TCGA 数据，构建五基因模型（CCT6A、ELOVL4、PC、PLCL1、RPS4Y1），发现其与免疫微环境等相关，为 GC 个性化治疗提供新方向。
胃癌是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均位居前列。由于缺乏有效的早期诊断指标，多数患者确诊时已处于晚期，且传统的组织学分类难以实现精准的治疗分层，导致患者预后较差。端粒维持机制在肿瘤的发生发展中起着关键作用，端粒维持基因（TMGs）的异常表达与胃癌的进展密切相关，但如何将其用于胃癌的预后预测和个体化治疗仍是亟待解决的问题。
为了攻克这些难题，宁波市第二医院的研究人员开展了一项具有创新性的研究。他们首次将端粒维持基因与机器学习相结合，旨在开发一种精准的胃癌预后预测模型，并深入探讨其背后的分子机制。这项研究成果发表在《Biochemical Genetics》上，为胃癌的临床诊疗提供了新的思路和方向。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先从 TCGA 数据库获取胃癌患者的基因表达谱和临床数据，通过 Limma 包筛选出差异表达基因（DEGs），并与从文献中筛选的 TMGs 取交集，得到 TMG 相关 DEGs。然后运用单因素 Cox 回归、LASSO、随机森林（RF）、Xgboost 等机器学习算法进行分析，筛选出候选基因，再通过多因素 Cox 回归确定核心预后基因，构建预后模型。同时利用 Kaplan-Meier（K-M）曲线、受试者工作特征（ROC）曲线等评估模型的预后性能，并结合基因本体（GO）、京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析、肿瘤微环境（TME）分析等探讨其分子机制，还通过细胞实验验证关键基因的功能。
端粒维持基因相关差异表达基因的筛选
通过分析 TCGA 数据，在胃癌组织与正常组织中筛选出 8408 个 DEGs，其中 6108 个上调，2300 个下调。将这些 DEGs 与 2086 个 TMGs 取交集，得到 1256 个 TMG 相关 DEGs，为后续研究奠定了基础。
预后模型的构建与评估
通过单因素 Cox 回归从 1256 个基因中筛选出 125 个候选基因，再经 LASSO、RF、Xgboost 算法分别筛选出 33、30、30 个基因，取交集得到 6 个基因，最后通过多因素 Cox 回归确定 5 个核心基因（CCT6A、ELOVL4、PC、PLCL1、RPS4Y1），构建风险评分模型。K-M 曲线显示高风险组患者总生存期（OS）显著低于低风险组，ROC 曲线显示该模型在 1 年、3 年、5 年的曲线下面积（AUC）分别为 0.71、0.71、0.70，表明模型具有较好的预测性能。
临床特征与核心基因表达分析
临床特征分析显示，高风险组中男性患者比例更高，且更多患者处于肿瘤进展期（M1、N2、T3-T4、III-IV 期），但年龄无显著差异。核心基因在肿瘤组织中均显著上调，且高表达与患者不良预后相关，细胞实验也验证了这些基因在胃癌细胞中的高表达。
功能富集与信号通路分析
通过 PPI 网络分析和 GO、KEGG 富集分析发现，核心基因相关调控基因参与 RNA 代谢、细胞氮化合物生物合成等生物过程，富集于 IL-17 信号通路、FoxO 信号通路等。基因集富集分析（GSEA）显示，高风险组富集于凋亡、上皮 - 间质转化（EMT）、IL6/JAK/STAT3 信号等通路，且 EMT 评分与风险评分正相关，高 EMT 评分患者预后更差。
肿瘤微环境与免疫景观分析
肿瘤微环境分析表明，高风险组中癌症相关成纤维细胞（CAFs）、CD4+ T 细胞、内皮细胞浸润显著增加，但肿瘤免疫功能障碍与排除（TIDE）评分无显著差异，微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤突变负荷（TMB）评分降低。突变分析显示，TTN 是两组中最常见的突变基因，且低风险组突变频率更高。
PLCL1 的功能验证
细胞实验表明，PLCL1 过表达显著促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，激活 IL-17 信号通路相关蛋白（IL-17A、HMGB1）和 FoxO 信号通路相关蛋白（FOXO1），抑制 RIG-I 表达，并增加细胞内 IL-6 水平；而 PLCL1 敲低则产生相反效果，验证了其在胃癌进展中的关键作用。
这项研究首次构建了基于端粒维持基因的胃癌预后预测模型，通过多维度分析揭示了端粒维持基因在胃癌发生发展中的重要作用及其与肿瘤微环境、免疫逃逸、信号通路等的密切关系。该模型为胃癌患者的风险分层和个体化治疗提供了新的工具，核心基因尤其是 PLCL1 有望成为潜在的治疗靶点。研究结果不仅深化了对胃癌分子机制的认识，也为开发新的诊断标志物和治疗策略提供了科学依据，具有重要的临床转化价值。未来需要进一步在独立外部队列中验证模型的可靠性，并深入探索这些基因与免疫治疗反应的关系，以推动其在精准医学中的应用。
