编辑推荐：
头颈癌（HNC）预后差，5 年生存率亟待提升。研究聚焦 P - 钙黏蛋白（CDH3）与 c-Met 在头颈鳞癌（HNSCC）中的作用，通过多数据库分析、细胞 / 动物实验发现两者协同调控增殖迁移，双重抑制可增强抗肿瘤效果，为靶向治疗提供新策略。
头颈癌（Head and Neck Cancer, HNC）作为全球第六大常见癌症，每年影响超 50 万人，其中 90% 以上为头颈鳞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC）。尽管手术、放化疗等传统疗法已发展数十年，发达国家患者确诊后 5 年生存率仍仅 42%-64%，尤其是人乳头瘤病毒（HPV）阴性患者的 5 年无进展生存率不足 50%。肿瘤转移和治疗抵抗是导致预后不良的关键因素，因此深入探索肿瘤发生发展的分子机制、寻找有效的治疗靶点迫在眉睫。
温州医科大学与韩国忠南大学的研究团队针对 HNSCC 展开研究，旨在揭示 P - 钙黏蛋白（P-cadherin，CDH3）在肿瘤中的作用及调控机制。研究发现，P - 钙黏蛋白与 c-Met（间质上皮转化因子）的双重阻断可协同抑制 HNSCC 生长，为头颈癌治疗提供了新的理论依据和潜在策略。该研究成果发表在《Cellular Oncology》。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 生物信息学分析：利用癌症基因组图谱（TCGA）、忠南大学医院（CNUH）队列和基因表达 omnibus（GEO）数据库，分析 P-cadherin 在 HNSCC 患者中的表达情况。
- 细胞功能实验：通过 P-cadherin 的敲低和过表达，结合增殖、迁移、侵袭实验及 Western blot 分析，探究其对 HNSCC 细胞行为的影响。
- 动物模型：构建裸鼠异种移植模型，评估 P-cadherin 与 c-Met 抑制剂联合使用的体内抗肿瘤效果。
- 分子机制研究：运用免疫共沉淀（Co-IP）、实时定量 PCR（qRT-PCR）等技术，分析 P-cadherin 与 c-Met 的相互作用及信号通路调控。
3.1 P - 钙黏蛋白在头颈癌中高表达
通过对 TCGA-HNSCC、CNUH-HNSCC 队列及 GEO 数据库的分析发现，P-cadherin 在肿瘤组织中显著高于正常组织，且其表达水平与肿瘤 TNM 分期呈正相关，高表达患者总体生存率更低。在 HPV 阳性和阴性肿瘤中均观察到 P-cadherin 过表达，提示其作用不依赖 HPV 状态。细胞系实验也证实，HNSCC 细胞中 P-cadherin 的 mRNA 和蛋白水平均高于正常细胞。
3.2 P - 钙黏蛋白通过 EMT 和 FAK-Src 信号促进 HNSCC 进展
功能实验表明，敲低 P-cadherin 可显著抑制 HNSCC 细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而过表达则增强这些恶性表型。机制研究发现，P-cadherin 可诱导上皮 - 间质转化（EMT），下调上皮标志物 E-cadherin，上调间质标志物 N-cadherin 及转录因子 Slug、Snail 等。同时，P-cadherin 激活 FAK-Src 信号通路，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。
3.3 P - 钙黏蛋白与 c-Met 信号通路相关
通过 Ingenuity Pathways Analysis（IPA）预测 c-Met 为 P-cadherin 的上游调控因子。临床数据显示，c-Met 与 P-cadherin 表达呈正相关，且 c-Met 高表达患者预后更差。敲低 c-Met 可降低 P-cadherin 表达，过表达 c-Met 则反之，但两者无直接结合，提示 c-Met 可能通过间接途径调控 P-cadherin。
3.4 P - 钙黏蛋白阻断激活 c-Met/STAT3 通路
令人意外的是，敲低 P-cadherin 会增强 c-Met 和 STAT3 的磷酸化水平，激活 c-Met/STAT3 信号通路，这可能是肿瘤细胞对 P-cadherin 抑制产生抵抗的机制之一。
3.5 双重阻断 P-cadherin 和 c-Met 协同抑制 HNSCC
联合使用 P-cadherin siRNA 与 c-Met 抑制剂 SU11274 或 c-Met siRNA，在体外和体内均显示出比单药更强的抗肿瘤效果，可显著抑制细胞增殖、迁移和侵袭，缩小肿瘤体积。机制上，联合治疗有效降低了 c-Met/STAT3 通路的激活水平。
结论与讨论
本研究首次揭示了 HNSCC 中 P-cadherin 与 c-Met 的关联及调控机制。尽管 P-cadherin 抑制可抑制肿瘤生长，但其诱导的 c-Met/STAT3 通路激活可能导致部分细胞存活，而双重阻断 P-cadherin 和 c-Met 可克服这一抵抗，协同增强抗肿瘤效应。这一发现为 HNSCC 治疗提供了 “双靶点抑制” 的新策略，有望解决现有靶向治疗的局限性。此外，研究还为 P-cadherin 和 c-Met 作为预后生物标志物及联合用药靶点提供了实验依据，对开发更有效的头颈癌治疗方案具有重要临床意义。
