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该综述聚焦周细胞（Pericytes）在肿瘤血行转移中的作用，系统阐述其在转移级联各阶段的功能，包括血管渗漏与稳定、细胞可塑性（如上皮 - 周细胞转化 EPT、周细胞 - 成纤维细胞转化 PFT）、血管周围基质重塑等，还探讨周细胞与肿瘤微环境（TME）互作及靶向治疗潜力，为肿瘤防治提供新视角。
周细胞在血行转移中的多维度作用机制与治疗探索
1 引言
转移是癌症相关死亡的主要原因，血行转移作为关键途径涉及癌细胞侵袭循环、存活及定植等步骤。周细胞作为血管 “守门人”，其在血行转移中的作用长期未被充分研究。现有研究多聚焦其在肿瘤血管生成和原发肿瘤生长中的角色，而对转移级联全程调控机制的综述有限。本文整合周细胞在转移扩散、转移前微环境形成及定植中的调控机制，探讨其与肿瘤微环境（TME）的互作，为肿瘤治疗提供新方向。
2 周细胞与转移扩散
2.1 周细胞覆盖与血管内渗
周细胞覆盖程度（血管内皮管腔表面被周细胞覆盖的比例）在不同器官为 10%-70%。肿瘤血管常因 PDGF-BB/PDGFRβ 和 Ang/Tie1/2 通路受干扰，导致周细胞招募异常，覆盖减少，出现结构异常、血管完整性受损，促进肿瘤细胞内渗和血行扩散。但两者关系复杂：严重周细胞覆盖不足会引发血管塌陷、间质压力升高，阻碍血流和内渗，却可通过诱导缺氧环境激活上皮 - 间充质转化（EMT）/Met 通路及 IL-6 介导的免疫抑制，间接促进转移。因此，周细胞覆盖与肿瘤扩散间存在动态调节关系，可能存在阈值效应，最终转移结局由多种因素共同决定。
2.2 周细胞相关细胞可塑性与转移扩散
细胞可塑性在转移中至关重要，周细胞可通过肿瘤细胞可塑性产生，并发生周细胞 - 成纤维细胞转化（PFT），促进肿瘤扩散。
- 周细胞样转化与转移扩散：部分肿瘤细胞可获得周细胞特性，表达周细胞标志物并行使其功能，这一过程在乳腺癌、肺癌等多种肿瘤中被观察到，被称为 “周细胞样转化”，在血管周围空间发生。其机制在不同肿瘤中不同：上皮来源肿瘤与不完全 EMT 相关，通过激活 PDGFRβ、N - 钙黏蛋白等实现；非上皮来源肿瘤如胶质母细胞瘤干细胞（GSCs），则通过 CXCL12/CXCR4 轴招募后经 TGF-β 诱导转化。周细胞样转化一方面稳定肿瘤血管，另一方面可使肿瘤细胞具备跨内皮迁移（TEM）能力，适应循环和转移微环境，还可通过 “血管趋向性” 和 “周细胞模拟（PM）” 介导的血管外迁移扩散（EVMM），为肿瘤细胞提供避开循环损耗的途径。
- 周细胞 - 成纤维细胞转化（PFT）与转移扩散：周细胞可分化为成纤维细胞，参与病理过程。肿瘤细胞高表达 PDGF-BB，诱导周细胞脱离血管并分化为成纤维细胞标记物（FSP1+、PDGFRα+ 癌症相关成纤维细胞 CAFs），失去周细胞标记物 NG2。CAFs 通过分泌可溶性因子或细胞外囊泡促进转移，如胃癌细胞外泌体中的 BMP2 可通过 PI3K/AKT 和 MAPK 通路诱导 PFT，增强胃癌细胞增殖和迁移能力。此外，肿瘤基质硬度增加可通过 YAP 信号诱导 PFT，使周细胞获得侵袭性。PFT 导致肿瘤血管周细胞减少，生成的 CAFs 促进转移起始细胞特征积累、循环肿瘤细胞（CTCs）簇形成和细胞外基质（ECM）重塑，增强肿瘤细胞侵袭和内渗能力。
2.3 周细胞重塑血管周围基质促进转移扩散
ECM 重塑影响肿瘤发生各阶段，周细胞可通过表达和分泌 ECM 分子（如胶原蛋白、纤连蛋白）参与血管周围基质重塑，促进肿瘤细胞血管侵袭和转移。在乳头状甲状腺癌中，BRAFV600E突变肿瘤周细胞增多，伴随胶原蛋白沉积增加，周细胞分泌的血小板反应蛋白 - 1（TSP-1）可通过结合钙网蛋白或与 TSP-1/TGFβ1 轴协同作用调节胶原蛋白表达和基质重塑。此外，周细胞亚群 “基质周细胞”（表达高 levels of 转录因子 TCF21）可增加 ECM 硬度、重塑胶原纤维、降解基底膜成分，促进结直肠癌肝转移。周细胞诱导的血管周围基质重塑在转移前微环境形成中也起关键作用。
3 周细胞与转移定植
3.1 周细胞在转移前微环境形成中的作用
肿瘤分泌因子可通过激活周细胞诱导继发部位胶原重塑，形成转移前微环境。在小鼠模型中，能肺转移的原发肿瘤分泌因子可诱导肺血管周细胞脱离，迁移至肺实质，表达 KLF4，促使富含纤连蛋白的 ECM 沉积，通过整合素 β1 促进肿瘤细胞定植。肝癌来源的细胞外囊泡（含丰富 miR-181a-5p）可通过 IL-6/STAT3 信号激活肝星状细胞（HSCs，肝脏驻留周细胞），使其分泌 CCL20，通过 CCR6 激活 ERK1/2/Elk-1 通路，上调肿瘤细胞 miR-181a-5p，形成正反馈，促进 ECM 重塑和肝转移。
3.2 周细胞在转移定植中的作用
周细胞与循环肿瘤细胞（CTCs）在转移微环境中的互作调控肿瘤细胞外渗和定植，黏附分子起关键作用。MCAM（黑色素瘤细胞黏附分子）通过同型结合增强细胞间相互作用，在乳腺癌和前列腺癌中，表达 MCAM 的周细胞是骨内膜转移微环境的关键成分。周细胞分泌 CXCL12，通过 MCAM 依赖的细胞间黏附与肿瘤细胞形成复合物，控制黑色素瘤 CTCs 向骨髓外渗。周细胞缺失会阻碍肿瘤细胞外渗，提示周细胞 - 肿瘤复合物在转移中的重要性。肿瘤细胞外渗后，可利用 L1 细胞黏附分子（L1CAM）取代周细胞，通过上调整合素 β1 / 整合素连接激酶（ILK）信号激活 YAP，促进肿瘤细胞从休眠期苏醒并扩散，形成转移灶。
4 周细胞与肿瘤微环境的互作调控转移
4.1 周细胞与肿瘤细胞互作促进转移
周细胞与肿瘤细胞的直接物理接触和非接触互作均调控转移。直接接触中，上皮肿瘤来源的周细胞高表达 CD248（内唾液酸素），可独立于内皮细胞促进肿瘤细胞外渗，其机制可能与 MCAM 类似，但具体分子机制需进一步研究。胶质母细胞瘤中，Cdc42 调节肿瘤细胞极性，通过 “侵袭伪足” 与周细胞接触，传递 Cdc42 和 CD44，调控血管共选择和肿瘤细胞侵袭，同时诱导周细胞产生活性氧（ROS），通过 LAMP-2A 诱导伴侣介导的自噬（CMA），使周细胞呈现免疫抑制表型（如 PD-L1 表达增加、分泌 TGF-β 和 IL-10 等），支持肿瘤生存和进展。非接触互作中，结直肠癌细胞分泌的 TGF-β 通过 TGFβRs 激活周细胞，形成 TGF-β1 自分泌激活环，诱导周细胞分泌 IGFBP3，增强 EMT 和肿瘤细胞干细胞样特性。周细胞中的 TRP 通道相关因子 2（TCAF2）可抑制 TRPM8 通道，诱导 Wnt5a 分泌，激活肿瘤细胞 STAT3，促进 EMT 和肝转移，且其对肿瘤血管生成影响小，可作为血行转移的潜在靶点。
4.2 周细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）互作促进转移
TAMs 在肿瘤免疫浸润中起关键作用，与周细胞互作机制逐渐被揭示。PDGF-BB 诱导周细胞分泌 IL-33，通过 ST2 受体激活 TAMs，使其向 M2 极化并分泌 MMP，促进癌细胞内渗和转移。周细胞分泌的 CXCL12 可与肿瘤细胞表面 CXCR4 结合，触发 EGF/CSF-1 旁分泌侵袭环，介导 TAMs 与肿瘤细胞共迁移，促进侵袭和内渗。在鼻咽癌中，肿瘤细胞高表达 FGF-2，通过 FGF-2/FGFR1 / 芳香烃受体（AHR）信号诱导周细胞分泌 CXCL14，招募 TAMs 并使其向 M2 极化，促进肿瘤细胞内渗和肺转移。此外，周细胞分泌的乳脂球 - EGF 因子 8（MFG-E8）可影响黑色素瘤中巨噬细胞 M2 极化，但其内在机制尚不完全明确。
4.3 周细胞与内皮细胞（ECs）互作促进转移
正常情况下，周细胞与内皮细胞通过紧密连接、间隙连接（Cx43 依赖）等相互作用，维持血管稳定。二者互作受损可增加血管渗漏和不稳定性，促进转移。ARHGEF37 通过激活 Cdc42 促进肝细胞癌侵袭伪足形成，破坏周细胞 - 内皮细胞间 N - 钙黏蛋白和 Cx43 介导的相互作用，促进肿瘤细胞 TEM 和肺转移。前列腺素 E2（PGE2）通过 EP1 和 EP4 受体作用于周细胞，下调 Cx43、R-Ras 和 N - 钙黏蛋白表达，破坏周细胞 - 内皮细胞连接。糖酵解水平也影响二者互作，抑制糖酵解激活剂 PFKFB3 可降低周细胞和内皮细胞糖酵解水平，增强二者黏附（如上调周细胞 N - 钙黏蛋白表达、收紧内皮细胞连接），抑制肿瘤细胞内渗和转移。
4.4 周细胞与 T 细胞互作促进转移
周细胞具有免疫调节功能，可负调控 T 细胞功能，增强转移中免疫抑制性 TME。周细胞表达 MHC 分子、共刺激分子（CD80/CD86）、共抑制分子 PD-L1 等，可介导 CD4+T 细胞失能。恶性胶质瘤来源的 CD90+周细胞具有间充质干细胞（MSCs）样表型，分泌 TGF-β、HGF、HLA-G 等免疫抑制分子，抑制 T 细胞应答。周细胞还可调节肿瘤细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）浸润，CD248 促进周细胞激活，显著抑制 CD8+T 细胞浸润，而 RGS5 缺失可增强 CD8+T 细胞向肿瘤实质浸润，提示 RGS5 可能影响免疫治疗响应。
5 靶向周细胞的肿瘤治疗策略
5.1 抗血管生成治疗
抗血管生成治疗通过抑制 VEGF、PDGF 等相关通路阻止肿瘤进展。早期聚焦于消除内皮细胞，但周细胞对内皮细胞的保护作用使肿瘤核心仍有功能血管存在，因此联合靶向周细胞和内皮细胞成为方向。PDGFR 信号抑制剂（如伊马替尼）可使周细胞脱离血管，但临床疗效因药物选择性和肿瘤 PDGF-BB 表达异质性而异。联合靶向 VEGF 和 PDGFR 在多种肿瘤模型中显示出优于单靶点的抑瘤效果，但部分临床试验因毒性或疗效不足失败。抗血管生成治疗可能因周细胞覆盖严重减少导致血管完整性破坏，促进转移，且长期使用可诱导肿瘤缺氧，激活补偿性促血管生成因子和免疫抑制微环境。因此，“血管正常化治疗” 概念兴起，旨在平衡抗血管生成干预，避免过度破坏血管，维持促 / 抗血管生成信号平衡，优化肿瘤氧合和药物递送。PDGF/PDGFR 通路可能是肿瘤血管正常化的关键周细胞靶向轴，此外，CCL28 等分子也被发现参与血管正常化。
5.2 其他周细胞相关治疗策略
周细胞样转化为周细胞靶向治疗提供新方向，如抑制 BMX 激酶可选择性靶向 GSC 来源的周细胞，破坏血 - 肿瘤屏障，增强胶质母细胞瘤化疗药物递送。周细胞相关抗原（如 DLK1、DLK2、RGS5）可作为肿瘤疫苗靶点，诱导抗肿瘤效应。抗血管生成治疗与免疫治疗联合可形成协同效应，如舒尼替尼诱导血管正常化并上调 PD-1/PD-L1 表达，与抗 PD-1 治疗联合增强抗肿瘤效果。
6 结论
周细胞在肿瘤转移中并非被动旁观者，而是转移级联各阶段的积极参与者，其功能涉及血管调控、细胞可塑性、基质重塑及与 TME 互作等多方面。然而，周细胞研究面临组织异质性、标记物特异性有限、机制研究不足和合适研究模型缺乏等问题。未来需深入研究周细胞可塑性、在 TME 中的免疫调节功能，探索其与现有辅助治疗的协同效应，为晚期肿瘤诊断和治疗提供更有效的策略。
