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为探究肝细胞癌（HCC）恶性进展机制，研究人员聚焦 CCDC110 蛋白，发现其在 HCC 组织及细胞系中高表达，通过结合 TGFBR1 增强其稳定性，激活 TGF-β/SMAD 通路并诱导 EMT，促进肿瘤增殖、侵袭转移。该研究为 HCC 靶向治疗提供新方向。
肝细胞癌（HCC）作为全球发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤，其侵袭性强、易转移的特性一直是临床治疗的难题。目前，尽管手术切除和肝移植是主要治疗手段，但多数患者确诊时已处于晚期，且术后复发率高，亟需深入探索其发病机制以寻找新的治疗靶点。在这样的背景下，来自同济大学医学院附属上海东方医院甲状腺乳腺外科与东南大学医学院附属中大医院肝胆胰中心的研究团队，针对 HCC 的恶性生物学行为展开研究，相关成果发表于《Cancer Cell International》。
研究人员为明确 CCDC110（卷曲螺旋结构域蛋白 110）在 HCC 中的作用及机制，利用转录组测序筛选出 HCC 中高表达的 CCDC110，并通过组织样本和细胞系验证其表达水平。结合临床数据，发现 CCDC110 高表达与肿瘤大小、转移情况及患者预后不良显著相关。通过 TMT 定量蛋白质组学筛选出 CCDC110 潜在靶点 TGFBR1（转化生长因子 β 受体 1），进一步研究二者互作机制及对 HCC 细胞行为的影响。
研究采用的关键技术方法包括：从 TCGA 数据库获取 HCC 转录组数据进行生物信息学分析；收集 100 对 HCC 组织及癌旁正常组织的临床样本，结合免疫组化（IHC）、qRT-PCR 和 Western blot 验证基因表达；构建 CCDC110 过表达及敲低的稳定细胞系，通过 CCK-8、EdU、Transwell 等实验检测细胞增殖、迁移和侵袭能力；运用蛋白质免疫共沉淀（Co-IP）证实 CCDC110 与 TGFBR1 的相互作用；通过荷瘤裸鼠模型验证体内功能；利用蛋白酶体抑制剂 MG132 和 CHX 半衰期实验探究蛋白稳定性机制。
1. CCDC110 在 HCC 中高表达并与不良预后相关
通过分析 TCGA 数据库及临床样本，发现 CCDC110 在 HCC 组织中的 mRNA 和蛋白水平显著高于正常肝组织，且其表达量与肿瘤大小、微血管侵犯、TNM 分期等临床病理特征呈正相关。Kaplan-Meier 生存分析显示，CCDC110 高表达患者的总生存期显著缩短，提示 CCDC110 可能作为 HCC 的预后标志物。
2. CCDC110 促进 HCC 细胞的恶性生物学行为
体外实验表明，敲低 CCDC110 可抑制 HCCLM3 和 YY8103 细胞的增殖、克隆形成及迁移侵袭能力，并诱导细胞凋亡；而过表达 CCDC110 则增强 Huh7 和 MHCC97-L 细胞的恶性表型。体内荷瘤实验显示，CCDC110 过表达促进裸鼠皮下肿瘤生长及肺转移，进一步证实其促癌作用。
3. CCDC110 通过靶向 TGFBR1 发挥作用
TMT 定量蛋白质组学筛选出 TGFBR1 为 CCDC110 潜在靶点，功能回复实验表明，在 CCDC110 敲低细胞中过表达 TGFBR1 可恢复细胞增殖和侵袭能力，反之在过表达细胞中敲低 TGFBR1 则抑制其恶性表型。Co-IP 和免疫荧光实验证实，两者在细胞质中直接结合，且 CCDC110 通过抑制 TGFBR1 的泛素化降解，增强其蛋白稳定性。
4. CCDC110/TGFBR1 轴激活 TGF-β/SMAD 信号通路并诱导 EMT
机制研究发现，CCDC110 通过 TGFBR1 激活 TGF-β/SMAD 信号通路，促进 Smad2/3 磷酸化及核转位，上调间质标志物 N - 钙黏蛋白（N-cadherin）和波形蛋白（vimentin），下调上皮标志物 E - 钙黏蛋白（E-cadherin），诱导上皮 - 间质转化（EMT），从而增强 HCC 的侵袭转移能力。使用 TGFBR1 抑制剂 SB431542 可阻断上述效应，证实该通路的核心作用。
5. CCDC110 与 TGFBR1 表达呈正相关并协同预测预后
免疫组化分析 100 对 HCC 组织显示，CCDC110 与 TGFBR1 蛋白表达呈显著正相关（r=0.6889）。联合分析两者表达水平发现，双高表达患者的预后最差，提示两者联合检测可作为 HCC 预后评估的新策略。
该研究首次揭示 CCDC110 通过靶向调控 TGFBR1，激活 TGF-β/SMAD 信号通路并诱导 EMT，从而驱动 HCC 的恶性进展。CCDC110/TGFBR1 轴不仅为 HCC 的发病机制提供了新解释，更有望成为潜在的治疗靶点和预后标志物，为开发针对 HCC 的靶向药物及个体化治疗策略奠定了基础。研究结果为深入理解 HCC 的分子机制提供了重要线索，也为临床转化研究提供了新方向。
