女性初潮与绝经年龄相关基因座鉴定及与肥胖共享遗传基础探究

本研究针对初潮（AAM）和自然绝经（ANM）年龄影响女性健康且与肥胖相关的问题，通过 GWAS 在韩国女性中鉴定相关基因座，发现 AAM 与 BMI、WC 存在遗传负相关，MR 分析显示无因果关系，为女性健康研究提供新视角。

　　女性的初潮与绝经是生殖周期中的关键节点，其发生时间不仅标志着生育能力的起始与终结，更与乳腺癌、心血管疾病、肥胖等多种健康问题紧密相连。例如，早初潮可能增加肥胖和乳腺癌风险，而早绝经则与骨质疏松和心血管疾病高发相关。尽管已有研究揭示遗传因素对初潮年龄（AAM）和自然绝经年龄（ANM）有显著影响（heritabilities 分别为 53–74% 和 49–87%），但东亚人群中相关基因座的研究仍不充分，且初潮、绝经与肥胖之间的遗传关联机制尚不明确。为填补这些空白，韩国翰林大学（Hallym University）的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Human Genomics》。

研究人员利用韩国基因组与流行病学研究（KoGES）的三个队列（KARE、HEXA、CAVAS），纳入 45,608 名女性进行 AAM 分析，21,599 名女性进行 ANM 分析，并结合全基因组关联研究（GWAS）、连锁不平衡分数回归（LDSC）和孟德尔随机化（MR）等技术，探索生殖特征与肥胖的遗传关联。

关键技术方法

1. 样本与数据：基于 KoGES 队列的 46,323 名成年女性，通过问卷调查获取 AAM、ANM 数据，测量 BMI、腰围（WC）等肥胖指标。
2. 基因分型与质控：使用韩国生物样本库芯片（KBA）进行基因分型，经样本和单核苷酸多态性（SNP）质量控制后，保留 8,056,211 个 SNPs 用于分析。
3. 统计分析：通过线性回归进行 GWAS，LDSC 计算遗传相关性（r_g），MR 分析因果关系，采用两阶段最小二乘法（2SLS）和逆方差加权法（IVW）。

研究结果

1. 初潮与绝经年龄相关基因座鉴定

• AAM：鉴定出 2 个全基因组显著关联位点（P<5×10^-8），其中 rs2181193 位于 LIN28B 基因内含子（已知位点），rs11605693 位于 JHY 基因下游（新发现位点）。
• ANM：发现 6 个显著位点，包括 HMCES、EIF4E、SYCP2L 等基因相关变体，其中 FANCI 基因位点为东亚人群首次报道。

2. 遗传相关性分析

• AAM 与 ANM：LDSC 显示无显著遗传相关性（r_g=0.17, P=0.10），与流行病学中两者关系不确定的结论一致。
• AAM 与肥胖：AAM 与 BMI（r_g=-0.23, P=9.00×10^-4）、WC（r_g=-0.16, P=0.04）存在显著负遗传相关性，提示共享遗传基础。

3. 因果关系验证

• MR 分析：无论单样本（KoGES）还是两样本（KoGES + 日本生物银行）分析，均未发现 AAM 对 BMI、WC 的因果效应，表明遗传相关性源于基因多效性（pleiotropy）而非因果关系。

结论与意义

本研究在韩国人群中鉴定了 AAM 和 ANM 的新基因座，揭示 AAM 与肥胖的遗传关联由共享基因变异而非因果关系驱动。LIN28B 通过调控垂体激素影响初潮，JHY 可能参与纤毛组装与神经发育，而 ANM 相关基因如 FANCI、POLG 则与 DNA 修复密切相关，提示卵巢衰老与基因组稳定性的关联。这些发现不仅扩展了东亚人群生殖特征的遗传图谱，也为肥胖与生殖健康的联合风险评估提供了依据，有助于开发个性化女性健康管理策略，例如通过遗传标记预测肥胖风险或生殖相关疾病易感性。未来研究可进一步探索 JHY 等新基因的功能，并纳入儿童肥胖数据以完善因果推断。