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该综述聚焦自闭症谱系障碍（ASD），指出现有治疗侧重神经症状而忽视肠道健康，且精神药物可能加剧肠脑轴失调。提出以痕量胺系统为靶点，强调调节其信号通路（如 TAAR1）及肠道微生物功能失调在 ASD 治疗中的潜力，展望相关药物开发方向。
自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育障碍，影响约 1% 的人口，其特征包括社交和沟通障碍、重复行为以及常伴随的焦虑和胃肠道（GI）健康问题。当前 ASD 治疗主要针对神经系统症状，却忽略了胃肠道健康的重要性，且许多用于治疗继发神经症状的精神药物，已知会通过改变肠道微生物组成而加剧肠道健康问题和肠脑轴的神经失调。
ASD 的病理特征
神经病理
ASD 的神经病理涉及神经元连接和突触发生异常。血清素（5-HT）、多巴胺（DA）和 γ- 氨基丁酸（GABA）等神经递质系统的改变与 ASD 行为相关，如 GABA 水平降低与焦虑和癫痫发作有关。值得注意的是，中枢（脑）和外周（如循环、肠道）的神经递质谱可能存在差异，例如中枢 5-HT 水平低而外周水平高，但目前相关信息不足，难以得出确切结论。
线粒体功能障碍
越来越多证据表明线粒体功能障碍及由此产生的氧化应激负荷影响神经发育障碍。30-50% 的 ASD 个体存在异常线粒体生物标志物，免疫细胞中电子传递链（ETC）异常的患病率高达 80%。线粒体功能异常在 ASD 的脑和外周组织中均有报道，其功能异常可能通过影响肠上皮细胞功能，加剧胃肠道问题。
胃肠道功能障碍
ASD 相关胃肠道功能障碍是多种因素相互作用的结果。中枢神经系统相关基因突变可能影响肠神经系统（ENS）的发育，进而影响其结构和功能。ASD 患者常见的饮食偏好（如高碳水化合物和加工食品）会破坏肠道微生物稳态，导致肠道微生物组成和分泌组改变。这些微生物分泌产物，如痕量胺和短链脂肪酸（SCFA），可影响线粒体功能和肠脑信号传导。
痕量胺在肠脑轴中的作用
痕量胺是一类类似神经递质的物质，在大脑中微量内源性合成，而在微生物组中大量产生。新兴证据表明 ASD 中存在痕量胺系统失调。痕量胺能信号传导对调节系统稳态至关重要，其失调可能通过影响神经递质代谢、肠道功能和线粒体功能参与 ASD 病理。
对神经递质信号通路的调节
痕量胺代谢与神经递质代谢途径相互关联，可能显著影响神经递质的流动。例如，β- 苯乙胺（β-PEA）和酪胺（ρ-tyramine）的代谢可能影响多巴胺的合成和信号传导。痕量胺相关受体 1（TAAR1）的激活可通过与多巴胺 D2 受体（D?R）二聚化抑制突触前多巴胺的释放和再摄取，这可能与 ASD 中多巴胺信号减少有关。此外，痕量胺还可能通过影响色氨酸代谢，导致 5-HT 和吲哚胺等代谢物失衡，参与 ASD 的神经病理。
对肠道功能的调节
肠道中的痕量胺在调节肠道分泌和运动方面起重要作用。例如，补充痕量胺或特定产痕量胺细菌可促进结肠离子和 5-HT 分泌，改变肠道转运。ASD 患者粪便中痕量胺水平的变化与胃肠道症状 severity 相关，如腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者粪便中 β-PEA 和色胺水平升高，且与抑郁共病相关。这提示痕量胺可能通过调节肠脑轴参与 ASD 的胃肠道和神经症状。
对线粒体的调节
痕量胺及其代谢物如精胺（SPM）、亚精胺（SPD）在调节线粒体功能和氧化应激中起关键作用。精胺和亚精胺可保护细胞免受氧化损伤，但过高水平可能通过产生活性氧（ROS）具有毒性。 agmatine 作为一种痕量胺，在动物模型中显示出改善 ASD 样行为的作用，可能与其调节线粒体功能和氧化应激有关。此外，单胺氧化酶（MAO）代谢痕量胺产生过氧化氢，若抗氧化能力异常，可能导致线粒体氧化损伤。
基于痕量胺的治疗开发
当前，针对痕量胺系统的治疗方法主要有 TAAR1 激动和 agmatine administration。TAAR1 激动剂在动物模型中显示出改善 ASD 样神经症状的潜力，但需注意其对胃肠道的潜在影响，如延迟胃排空可能对 ASD 患者的饮食模式产生不利影响。agmatine 在动物模型中可改善社交行为和氧化应激，但需进一步研究其在肠道和中枢的作用机制。
药物再利用策略已识别出多种 TAAR1 激动剂，如非典型抗精神病药阿塞那平，但需注意其对 TAAR1 的选择性较低，可能产生脱靶效应。此外，需综合考虑痕量胺合成和代谢相关酶（如 MAO、TPH）的作用，以及性别差异对治疗效果的影响。
结论与展望
ASD 中痕量胺系统失调为治疗提供了新方向，但仍存在许多知识空白，如肠道痕量胺数据不足、性别差异研究有限等。未来研究需采用多组学方法，全面评估痕量胺、神经递质、酶和受体在多个组织中的作用，开发基于痕量胺的生物标志物驱动疗法，并考虑个体化治疗策略。动物模型如无菌啮齿类和斑马鱼幼虫模型可用于研究肠道微生物对痕量胺信号的影响，为 ASD 治疗提供新见解。
