双靶向生物脂质体纳米药物HA-ML@ES NPs通过修复内皮细胞功能障碍和恢复巨噬细胞胆固醇稳态治疗早期动脉粥样硬化

针对高同型半胱氨酸血症（HHcy）诱导的动脉粥样硬化（AS）中内皮细胞凋亡和巨噬细胞脂质代谢紊乱的难题，研究人员开发了共载紫草素（SKN）和依洛尤单抗（Evol）的双靶向纳米药物HA-ML@ES NPs。该药物通过透明质酸（HA）-CD44相互作用靶向病变细胞，抑制内皮细胞糖酵解并重编程巨噬细胞表型，显著减轻AS斑块进展。研究为多靶点协同治疗AS提供了创新策略，发表于《Journal of Nanobiotechnology》。

　　

动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是心血管疾病的主要诱因，其发病机制复杂，涉及内皮细胞功能障碍、炎症反应和脂质代谢紊乱的恶性循环。高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia, HHcy）更是加速这一过程的“隐形推手”——它通过诱导内皮细胞凋亡、扩大细胞间隙，促使脂蛋白浸润血管壁并形成泡沫细胞，最终引发不可逆的血管损伤。然而，现有单靶点药物疗效有限，如何同时修复内皮屏障和调控巨噬细胞脂质代谢成为临床难题。

宁夏医科大学的研究团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表了一项突破性研究，他们设计了一种名为HA-ML@ES NPs的双靶向生物脂质体纳米药物，通过共载天然化合物紫草素（Shikonin, SKN）和临床降脂药依洛尤单抗（Evolocumab, Evol），实现了对AS病理双核心环节的精准打击。

研究团队采用三大关键技术：1）反向蒸发法制备载药脂质体，融合巨噬细胞膜（Macrophage membrane, Mom）延长循环半衰期；2）透明质酸-聚乙二醇-磷脂（HA-PEG₂₀₀₀-DSPE）修饰赋予CD44靶向性；3）建立HHcy诱导的ApoE^-/-小鼠模型模拟人类AS进展。通过体外共培养系统、RNA测序和代谢组学等多维度分析，揭示了纳米药物的协同机制。

修复内皮功能：糖酵解调控是关键
研究首次发现HA-ML@ES NPs能通过抑制糖酵解关键酶PKM2，将高糖代谢状态的内皮细胞ECAR值从57.3±3.7 mpH/min降至44.4±1.1 mpH/min，同时使抗凋亡蛋白Bcl-2表达提升2.4倍，显著降低细胞凋亡率（从12.6%降至6.5%）。免疫荧光显示，该药物还能恢复血管内皮钙粘蛋白（VE-cadherin）连续性，减少细胞间黏附分子ICAM-1的表达，从而加固内皮屏障。

重编程巨噬细胞：胆固醇逆转运的突破
在巨噬细胞中，HA-ML@ES NPs展现出“一石三鸟”效应：1）下调脂质摄取受体LOX-1和PCSK9蛋白；2）上调胆固醇外排蛋白ABCA1/ABCG1（分别增加3.2倍和2.8倍）；3）将促炎M1型巨噬细胞比例从68%降至29%，同时增加抗炎M2型细胞。ELISA检测证实其可使斑块内IL-1β水平降低56%，而保护性细胞因子IL-10提升3.1倍。

动物实验验证：从机制到疗效
在HHcy喂养的ApoE^-/-小鼠中，HA-ML@ES NPs治疗8周后，主动脉斑块面积减少75%（从18.58%降至4.62%），胶原含量增加2倍。代谢组学进一步发现，该药物通过调节肌醇（myo-inositol）和甘油（glycerol）代谢重塑脂质稳态。

这项研究的意义在于：1）首创“内皮-巨噬细胞”双靶向协同治疗策略；2）揭示糖酵解-PKM2通路在AS内皮损伤中的新机制；3）纳米载体使SKN生物利用度提升3倍，为天然药物改造提供范本。该成果不仅为早期AS干预提供临床转化方案，更为其他炎症性疾病的纳米治疗开辟了新思路。