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为解决传统肿瘤治疗中耐药及转移难题，研究人员开发含锌分子靶向肿瘤细胞膜磷脂酰丝氨酸（PS）。构建的 2aZn 可破坏膜结构，杀伤多种肿瘤细胞且无明显耐药，有效抑制转移，为抗肿瘤药物设计提供新视角。
癌症治疗领域长期面临两大棘手难题：一方面，传统化疗药物如铂类虽广泛应用，但肿瘤细胞易产生耐药性，导致治疗失败；另一方面，肿瘤转移如同脱缰野马，难以控制，成为患者死亡的主要原因之一。现有疗法大多聚焦于 DNA 靶点，而肿瘤细胞通过基因突变等机制不断 “进化”，使得这些疗法逐渐失效。因此，寻找一种能绕过 DNA 靶点、直接针对肿瘤细胞独特结构的新型治疗策略，成为科学界的迫切需求。
中国科学技术大学等机构的研究人员敏锐地将目光投向了肿瘤细胞膜。正常细胞的细胞膜磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine，PS）位于内侧，而肿瘤细胞的 PS 异常外翻至膜表面，这一特性使其成为理想的治疗靶点。研究团队设计并筛选出一种含锌的两亲性分子 2aZn，试图通过靶向 PS 来破坏肿瘤细胞膜，从而攻克耐药和转移难题。该研究成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》上，为抗肿瘤治疗开辟了新路径。
研究人员采用了多种关键技术方法：通过化学合成构建含不同疏水尾、连接子及金属离子（Zn2?、Co2?、Ni2?）的两亲性金属复合物库；利用 MTT 法筛选具有高效抗肿瘤活性和选择性的分子；借助扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）观察细胞及脂质体膜结构变化；运用流式细胞术、ATP 和乳酸脱氢酶（LDH）释放实验验证细胞膜破坏机制；通过动物模型（4T1 肿瘤小鼠、肺转移模型）评估体内抗肿瘤及抗转移效果。
两亲性金属复合物的筛选与 2aZn 的特性
通过对 30 种复合物的筛选，发现 2aZn 表现最为突出。它能自组装成稳定的纳米颗粒（约 45 nm），zeta 电位呈高度正电性，利于靶向带负电的 PS。在多种肿瘤细胞（HeLa、U373、HepG2、4T1 等）中，2aZn 展现出强效杀伤能力，而对正常细胞（3T3、RAW 264.7）毒性极低。与临床常用的奥沙利铂（oxaliplatin）相比，2aZn 在相同金属量下抗肿瘤效果更优，且锌元素安全性更高。
2aZn 的作用机制：靶向 PS 破坏细胞膜
2aZn 的 DPA-Zn2?头基特异性识别肿瘤细胞膜表面的 PS，通过静电和疏水作用插入脂质双层，导致膜结构破裂。SEM 和 TEM 显示，经 2aZn 处理的肿瘤细胞膜出现孔洞和碎片，PI 染色表明细胞膜通透性增加。ATP 和 LDH 释放实验证实，细胞内容物因膜破坏而外泄。进一步研究发现，2aZn 仅对含 PS 的脂质体产生破坏作用，而对不含 PS 的脂质体无影响，验证了其作用依赖于 PS 识别。此外，2aZn 处理后，膜流动性降低，可能与膜结构紊乱相关。
2aZn 克服耐药性的机制
传统 DNA 靶向药物（如奥沙利铂）在反复刺激下易诱导肿瘤细胞产生耐药性，而 2aZn 因作用于突变率低的细胞膜，多次处理后肿瘤细胞仍保持敏感。在多药耐药的 MCF-7/ADR 细胞中，2aZn 与阿霉素（DOX）联用可显著增强 DOX 的细胞毒性，表明其通过破坏膜屏障提高药物摄取，规避了耐药问题。3D 肿瘤球模型显示，2aZn 可增强 DOX 的穿透能力，进一步印证其膜破坏作用。
2aZn 抑制肿瘤转移的效果
肿瘤转移依赖于细胞膜的流动性和细胞黏附能力。2aZn 通过降低膜流动性，使肿瘤细胞变形能力下降，抑制其侵袭和穿透细胞外基质的能力。划痕实验、Transwell 实验及细胞黏附实验均显示，2aZn 能显著减少肿瘤细胞的迁移和黏附。在肺转移小鼠模型中，2aZn 治疗组的肺转移灶明显少于对照组，且小鼠存活率显著提高，证实其在体内具有强大的抗转移能力。
体内抗肿瘤活性与安全性
在 4T1 肿瘤小鼠模型中，2aZn 通过瘤内注射可有效抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率高达 93.4%，且无明显全身毒性，小鼠体重、主要器官（心、肝、脾、肺、肾）均未出现病理异常。生物分布实验显示，2aZn 可在肿瘤组织中有效富集，得益于 PS 靶向和增强渗透滞留（EPR）效应。
结论与意义
本研究开发的含锌分子 2aZn 通过靶向肿瘤细胞膜 PS，实现了对肿瘤细胞的选择性杀伤，同时规避了耐药性并有效抑制转移。其独特的膜破坏机制为抗肿瘤药物设计提供了全新思路，特别是在克服传统化疗局限性方面展现出巨大潜力。尽管目前研究仍处于临床前阶段，但其在动物模型中的优异表现为后续转化医学研究奠定了坚实基础，有望为肿瘤治疗带来突破性进展。
