综述：从动力源到调节器：通过细胞内线粒体转移调控免疫系统反应

这篇综述系统阐述了线粒体（Mitochondria）从传统能量工厂到免疫调控枢纽的角色转变，重点探讨了线粒体转移（MT）通过隧道纳米管（TNTs）、细胞外囊泡（EVs）等机制在免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）与非免疫细胞间的动态交换。文章揭示了MT通过代谢重编程（如OXPHOS/糖酵解平衡）、活性氧（mtROS）信号和线粒体DNA（mtDNA）释放等途径，在炎症性疾病、自身免疫病（如SLE、RA）和癌症治疗中的潜在应用价值，特别强调了间充质干细胞（MSCs）线粒体移植对CAR-T细胞疗法的增效作用。

　　

线粒体的双重身份：超越能量工厂的免疫调节器

线粒体长期被视为细胞的"动力源"，但其功能远不止ATP生产。作为动态信号枢纽，线粒体通过释放活性氧（mtROS）、线粒体DNA（mtDNA）和代谢产物，直接调控免疫细胞的命运决定。线粒体形态变化（融合/裂变）与免疫细胞功能密切相关——例如M1型巨噬细胞依赖糖酵解和碎片化线粒体促进炎症，而M2型则通过氧化磷酸化（OXPHOS）维持抗炎特性。

先天免疫中的线粒体信号网络

线粒体作为天然免疫的指挥中心，通过三大通路激活免疫反应：

1. RLRs通路：病毒RNA传感器RIG-I/MDA5通过线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）形成信号复合体，激活干扰素调节因子IRF3/7和NF-κB，诱导I型干扰素产生。
2. TLRs通路：TLR4激活后，TRAF6与线粒体蛋白ECSIT结合，促进线粒体向吞噬体聚集并增强mtROS的杀菌功能。
3. NLRs通路：NLRP3炎症小体在线粒体表面组装，通过MAVS相互作用增强IL-1β/IL-18的成熟释放。

免疫细胞的线粒体代谢特征

巨噬细胞：

• M1型：糖酵解主导，TCA循环中断导致琥珀酸积累，通过HIF-1α促进炎症
• M2型：OXPHOS和脂肪酸氧化（FAO）支持组织修复

T细胞：

• 初始T细胞：低糖酵解，依赖OXPHOS
• 效应T细胞：Warburg效应增强，mtROS激活NFAT/AP-1信号
• 记忆T细胞：线粒体融合增强，高备用呼吸能力（SRC）

B细胞：

• 浆细胞：线粒体含量骤减，Blimp1抑制mtROS
• 记忆B细胞：高自噬活性维持长期存活

线粒体转移的四大机制

1. 隧道纳米管（TNTs）：直径50-1500nm的F-肌动蛋白通道，受AKT-mTOR调控单向转移
2. 间隙连接（GJCs）：连接蛋白43（Cx43）介导Ca²⁺依赖性转移
3. 细胞外囊泡（EVs）：CD38-NAD⁺通路触发线粒体包裹释放
4. 细胞融合：膜融合实现全器官交换

治疗前景与挑战

线粒体移植已显示三大应用潜力：

1. 衰老免疫重建：胚胎成纤维体线粒体使老年CD4⁺T细胞PD-1表达降低40%
2. 肿瘤免疫治疗：骨髓基质细胞线粒体使CAR-T细胞颗粒酶B产量提升3倍
3. 自身免疫病调控：MSC线粒体诱导iTregs中FOXP3稳定性提高2倍

当前瓶颈包括：

• 移植线粒体被PINK1/Parkin通路选择性清除
• 异体mtDNA可能触发cGAS-STING炎症反应
• 肿瘤细胞通过TNTs"劫持"T细胞线粒体逃逸免疫监视

随着MERCI等单细胞追踪技术的发展，线粒体疗法有望成为"细胞器级"精准医疗的新范式，为免疫代谢疾病提供革新性治疗策略。