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癌症基因组突变受染色质组织、复制转录等基因组地形特征影响，但缺乏综合分析工具。本研究开发 Python 包 SigProfilerTopography，可评估染色质可及性、组蛋白修饰等对突变特征的影响，通过模拟数据对比揭示突变特征的地形分布规律，为解析突变机制提供新工具。
癌症基因组中，体细胞突变的分布并非随机，而是受基因组地形特征（如染色质状态、复制时序等）的调控。然而，现有工具难以全面解析突变特征与这些地形特征的复杂互作。例如，尽管已知突变特征在核小体区域、转录因子结合位点等存在富集或耗竭现象，但缺乏一个能整合多种基因组 assay 数据、系统评估不同突变类型（如单碱基替换 SBS、双碱基替换 DBS、小插入缺失 ID）地形分布的计算工具。为填补这一空白，美国加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）的研究人员开展了相关研究，开发了 SigProfilerTopography 工具，并将成果发表在《Genome Biology》上。该研究为深入理解癌症突变的分子机制提供了关键技术支撑。
研究人员开发的 SigProfilerTopography 是一款开源 Python 工具，主要技术方法包括：①输入基因组地形特征文件（如 ATAC-Seq、Repli-Seq、ChIP-Seq 等数据，格式支持 wig、bed 等）和体细胞突变数据（VCF、MAF 等格式）；②利用 SigProfilerSimulator 模拟 n 次（默认 100 次）突变分布，保留突变类型和染色体分布特征；③通过 SigProfilerMatrixGenerator 和 SigProfilerAssignment 对真实和模拟突变进行注释和签名分配；④统计比较真实与模拟数据，评估突变在地形特征附近的富集、耗竭或链不对称性。研究使用了 552 例食管鳞状细胞癌（ESCC）全基因组测序数据作为验证队列。
研究结果
特征占据分析（Occupancy Analysis）
通过分析核小体占据（MNase-Seq）和 CTCF 结合（ChIP-Seq）对突变特征的影响，发现 SBS17b 突变在核小体位置呈现约 190 bp 的周期性，且显著富集于 CTCF 结合位点；ID2 突变则在核小体区域耗竭，在 CTCF 位点富集。热图分析显示，SBS17b 在 H3K4me1 和 H3K27ac 标记的增强子区域耗竭，而局部背景模型进一步强化了这些效应，表明突变分布与局部染色质环境密切相关。
复制时序分析（Replication Timing Analysis）
基于 Repli-Seq 数据，将基因组分为早期至晚期复制区域（10 个分位）。SBS2（APOBEC 相关）和 SBS17b 的突变密度均随复制时间延迟而增加。复制链不对称分析显示，SBS2 突变显著富集于滞后链，与 APOBEC 靶向单链 DNA 的机制一致，而 SBS17b 无显著链偏好。
转录链不对称分析（Transcription Strand Asymmetry Analysis）
将突变分为基因区（genic）和间区（intergenic），基因区突变进一步分为转录链和非转录链。SBS16（酒精相关）在转录链的 T>C 突变显著富集，且基因区突变多于间区，提示转录偶联修复或损伤的作用；SBS17b 则无转录链不对称，但间区突变富集。
链协同突变分析（Strand-Coordinated Mutagenesis Analysis）
鉴定同一条链上连续突变的簇（间距≤10 kb），APOBEC 相关的 SBS2 和 SBS13 显示长达 11 个突变的簇，可能与 kataegis（局部超突变）相关。此外，多数突变特征存在长度为 2 的簇，可能与 omikli 事件（簇状突变）有关。
结论与讨论
SigProfilerTopography 首次实现了对多种突变类型（SBS、DBS、ID）与基因组地形特征（染色质可及性、组蛋白修饰、复制 / 转录链等）互作的系统性分析。通过整合模拟数据和统计检验，该工具能排除基因组结构背景干扰，精准定位突变特征的特异性地形分布。例如，在 ESCC 中，不同突变特征对 CTCF 位点、增强子区域的偏好性差异，揭示了转录因子结合与染色质状态对突变过程的调控。
尽管工具目前限于小突变事件，且需全基因组数据和足够突变数量（建议≥1000 个 / 特征），但其在泛癌分析中的应用已显示出通用性。未来扩展至多特征互作模型（如复制 - 转录冲突）将进一步提升其生物学解释力。总体而言，该工具为解析癌症突变的分子机制、识别潜在治疗靶点提供了不可或缺的平台，推动了 “突变特征 - 基因组地形” 关联研究的发展。
