抑制组织蛋白酶B通过调控肺上皮细胞焦亡缓解脓毒症诱发的急性肺损伤

本研究针对脓毒症诱发急性肺损伤（ALI）的高死亡率难题，通过多组学分析发现组织蛋白酶B（CTSB）是关键调控因子。研究人员采用CLP（盲肠结扎穿孔）小鼠模型和A549细胞实验，证实CTSB抑制剂CA-074能将生存率从21.05%提升至78.95%，并揭示其通过抑制GSDMD-N介导的焦亡（pyroptosis）减轻炎症反应。该研究为脓毒症ALI提供了新的治疗靶点，具有重要临床转化价值。

　　

脓毒症作为全球公共卫生的重大挑战，每年导致超过1100万人死亡，其中急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是最致命的并发症。尽管医学技术不断进步，但脓毒症ALI的发病机制仍存在诸多未解之谜，尤其是炎症风暴与细胞死亡途径的交互作用。当前临床治疗以支持性疗法为主，缺乏特异性靶向药物，这使得探索新的分子机制成为迫切需求。

河北医科大学的研究团队在《European Journal of Medical Research》发表的研究中，首次系统阐明了组织蛋白酶B（CTSB）通过调控肺上皮细胞焦亡（pyroptosis）加剧脓毒症ALI的分子机制。研究人员整合GSE40180等三个基因表达数据集，筛选出23个核心差异基因，并通过生物信息学分析锁定CTSB为关键靶点。借助CLP小鼠模型和细胞实验，团队采用生存分析、组织病理学评估、Western blot、免疫荧光和流式细胞术等技术，证实CTSB通过激活Gasdermin D（GSDMD）的N端片段（GSDMD-N）驱动焦亡过程。

研究结果部分，通过"Identification of genes associated with sepsis-induced lung injury"揭示，CTSB在脓毒症肺组织中表达显著上调，且与NOD样受体信号通路密切关联。"Increased expression of CTSB in lung tissue induced by CLP"通过免疫共沉淀和qPCR验证，CTSB蛋白水平在CLP模型中增加3.5倍。在"CTSB inhibitor pre-treatment reduces mortality and systemic inflammation in sepsis mice"中，CA-074处理使小鼠生存率提升3.7倍，并显著降低TNF-α和IL-1β等炎症因子水平。

组织学证据显示（"CTSB inhibitor pre-treatment suppresses CLP-induced histological changes"），CTSB抑制剂可减少50%的肺泡壁增厚和中性粒细胞浸润。特别值得注意的是"CTSB inhibitor suppresses cell death in vivo"部分，TUNEL实验结合Western blot证实CTSB主要调控GSDMD-N而非凋亡标志物CASP3。最后的体外实验"CTSB promotes pyroptosis in vitro"通过A549细胞过表达模型，直接证明CTSB过表达使细胞死亡率增加2.1倍，且GSDMD-N表达量提升80%。

讨论部分指出，该研究首次建立CTSB-GSDMD-N轴在脓毒症ALI中的因果关系，突破性地将传统认知中CTSB的溶酶体功能拓展至焦亡调控领域。尽管存在CLP模型与人类疾病差异等局限性，但研究为开发CTSB特异性抑制剂提供了理论依据。临床转化方面，CTSB抑制剂可能适用于其他GSDMD相关疾病如COVID-19急性肺损伤。未来研究需进一步明确CTSB调控NLRP3炎症小体的时空特异性机制，以及与其他细胞死亡途径（如坏死性凋亡）的交互作用。

这项研究不仅为脓毒症ALI的精准治疗提供新靶点，更创新性地提出"溶酶体-焦亡"调控轴的概念，为炎症相关器官损伤研究开辟了新视角。研究揭示的78.95%生存率提升效果，使其成为目前脓毒症治疗领域最具转化潜力的发现之一。