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本文系统综述 Notch 信号通路在肝细胞癌（HCC）中的研究进展，解析其组成、激活机制及异常活化的分子机制，总结靶向该通路的治疗进展，凸显其作为 HCC 治疗靶点的潜力，为临床治疗提供理论依据。
Notch 信号通路的组成与激活机制
Notch 信号通路是进化上高度保守的细胞间通讯途径，核心组成包括 Notch 受体（Notch1-4）、配体（DLL1/3/4、JAG1/2）、DNA 结合蛋白 CSL 及下游靶基因（如 HES1、HEY1）。受体和配体均为跨膜蛋白，受体经内质网合成、高尔基体 S1 切割后，与相邻细胞配体结合，触发 ADAM 蛋白酶介导的 S2 切割及 γ- 分泌酶介导的 S3 切割，释放 Notch 胞内结构域（NICD）。NICD 入核结合 CSL，调控靶基因表达，此为经典通路；非经典通路可不依赖配体或 CSL，通过其他分子互作激活。
Notch 信号通路异常激活与 HCC 进展
上皮 - 间质转化（EMT）与转移
Notch 通路通过多分子机制促进 EMT，如 MCUR1 介导的线粒体钙信号激活 ROS/NRF2/Notch1 通路，Tspan5 增强 Notch1 的 S3 切割，KIAA1217 激活 p-STAT3 进而调控 Wnt/β-catenin 和 Notch 通路，RNF187、ACTL6A、NCSTN 等分子也通过不同机制诱导 EMT，最终促进 HCC 细胞侵袭和转移。
癌症干细胞样特性（CSC）
Notch 信号维持 HCC 的 CSC 特性，CD90 + 细胞通过激活 Notch 通路增强干性；SKA3、TM4SF1 等分子通过调控 Notch1 促进 CSC 形成，而 KCTD10 则通过抑制 Notch1 抑制 CSC 特性。肿瘤微环境中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌的 IL-6 通过 STAT3 磷酸化激活 Notch，进一步促进 CSC 特性。
细胞增殖与代谢重编程
NOR1、KK-LC-1、CENPU 等分子通过激活 Notch 通路促进 HCC 细胞增殖；HBx 蛋白通过 p38 MAPK 通路上调 Notch1 和 Notch4 表达，增强细胞增殖能力。代谢方面，INPP5F 与 ASPH 互作激活 Notch，促进有氧糖酵解和细胞增殖，体现 Notch 在代谢重编程中的作用。
化疗耐药与血管生成
Notch 激活与 HCC 化疗耐药相关，VPA 通过抑制 Notch1/Akt 通路增强索拉非尼敏感性，ZLDI-8 作为 ADAM-17 抑制剂，通过抑制 Notch 和 EMT 逆转耐药。血管生成方面，TARAP 和 EELC 等天然化合物通过下调 Notch、DLL4、JAG1 等抑制肿瘤血管生成。
Notch 信号通路的临床潜力与治疗策略
Notch1、Notch2、Notch3、Notch4 及 JAG1 在 HCC 组织中异常高表达，与预后不良相关。靶向药物包括 γ- 分泌酶抑制剂（GSIs，如 DAPT、GSI-I）和 ADAM 抑制剂（如 ZLDI-8），前者通过抑制 S3 切割阻断 Notch 信号，后者抑制 ADAM 蛋白酶活性。联合治疗策略如 GSI-I 与 IL-24 联用，可增强凋亡和抑制转移。此外，miR-148a 通过抑制 Notch 抑制肿瘤生长，显示非编码 RNA 的治疗潜力。
挑战与展望
尽管靶向 Notch 通路在基础研究中展现潜力，但临床转化面临挑战，如药物耐药性、脱靶效应及不同受体 / 配体的复杂作用。未来需深入探索 Notch 与其他通路的互作机制，开发更具特异性的抑制剂，并通过大规模临床试验验证安全性和有效性。结合免疫治疗等新兴手段，可能为 HCC 治疗提供新方向。
