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为探究 S100B 对 ARSACS 中 sacsin 缺失的补偿作用，研究人员以 C6 星形胶质细胞为模型，发现 sacsin 缺失诱导 S100B 上调，其可缓解神经丝聚集和线粒体缺陷，为 ARSACS 发病机制及治疗提供新方向。
在神经退行性疾病的研究领域，Charlevoix-Saguenay 常染色体隐性痉挛性共济失调（ARSACS）是一种罕见却极具研究价值的病症。患者因 SACS 基因突变导致 sacsin 蛋白功能丧失，进而引发小脑性共济失调、周围神经病变等一系列神经症状。目前，关于 ARSACS 的发病机制尚未完全明确，尤其是 sacsin 缺失如何影响细胞内的分子网络，以及细胞自身是否存在潜在的补偿机制来缓解病变，这些问题一直困扰着研究人员。而细胞骨架中的中间丝（IF）网络和线粒体功能异常在 ARSACS 的细胞模型中已被观察到，但其中的具体调控机制及是否存在内源性保护因子仍需深入探索。在此背景下，来自葡萄牙里斯本大学科学学院（Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa）等机构的研究人员开展了相关研究，旨在揭示 S100B 蛋白在 ARSACS 中的潜在作用，该研究成果发表在《Molecular Neurobiology》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：构建 sacsin 敲除的 C6 大鼠胶质母细胞瘤细胞模型（C6 Sacs-/-），运用基因沉默（siRNA）和药理学抑制（戊脒）手段调控 S100B 表达，通过外源性补充重组 S100B 蛋白进行功能 rescue 实验，结合 Western blot、荧光显微镜及免疫细胞化学、定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、流式细胞术等技术，分析神经丝蛋白（巢蛋白、波形蛋白）和线粒体形态与功能参数。
Sacsin 缺失对 S100B 表达及亚细胞分布的影响
通过对 C6 Sacs-/-细胞的研究发现，sacsin 缺失导致星形胶质细胞中 S100B 在 mRNA 和蛋白水平显著上调，且内源性 S100B 蛋白与核周巢蛋白聚集体及丝状线粒体网络共定位。外源性表达 S100B - 天青蛋白融合蛋白的实验进一步显示，在 sacsin 缺失细胞中，S100B 富集于核周区域，介于细胞核与中间丝聚集体之间，提示其可能参与调控中间丝的动态平衡。线粒体形态分析表明，sacsin 缺失细胞的线粒体纵横比和总分支长度增加，呈现更细长和复杂的网络结构，而 S100B 与线粒体的共定位现象暗示其可能参与线粒体功能调控。
S100B 逆转 ARSACS C6 细胞模型中的病理特征
功能验证实验显示，siRNA 沉默或戊脒抑制 S100B 后，C6 Sacs-/-细胞的巢蛋白聚集加剧，线粒体网络碎片化程度加重，表现为纵横比和总分支长度降低。相反，外源性补充 S100B 可减少巢蛋白聚集体的比例，使巢蛋白分布更广泛，聚集物圆形度降低，但对线粒体形态异常无显著改善。这表明 S100B 在维持中间丝完整性方面具有直接保护作用，其机制可能与其分子伴侣活性相关，可抑制神经丝蛋白的异常聚集。
S100B 上调对线粒体稳态的影响
线粒体功能分析显示，sacsin 缺失导致细胞线粒体数量减少，而 S100B 抑制（戊脒处理）进一步加剧这一缺陷，提示 S100B 可部分补偿 sacsin 缺失对线粒体含量的影响。基因表达分析表明，sacsin 缺失不影响线粒体融合 / 分裂相关基因（MFN2、DRP1、OPA1）及线粒体转录因子 TFAM 的表达，但戊脒处理显著降低 DRP1 表达，暗示 S100B 可能通过调节线粒体分裂过程维持网络结构。尽管 S100B 对线粒体形态有保护作用，但其未能逆转 sacsin 缺失导致的 ATP 水平降低和线粒体膜电位下降，表明其对线粒体功能的保护存在局限性。
研究结论与讨论
本研究揭示了 S100B 在 ARSACS 胶质细胞模型中对 sacsin 缺失的功能补偿作用。S100B 通过聚集于中间丝和线粒体损伤位点，发挥分子伴侣功能，抑制神经丝蛋白聚集并维持线粒体网络形态，但其对线粒体能量代谢功能的保护作用有限。这一发现首次明确了星形胶质细胞中 S100B 与 ARSACS 病理机制的关联，为理解 ARSACS 的细胞适应性反应提供了新视角。鉴于 S100B 在中枢神经系统中的广泛表达及其双重（神经保护 / 神经毒性）作用，其在部分 sacsin 功能缺失（如 J 结构域突变）病例中的潜在治疗价值值得进一步探索。未来研究可聚焦于 S100B 的剂量依赖性效应及与其他分子伴侣（如 HSP70）的协同作用，为开发靶向 S100B 的 ARSACS 治疗策略奠定基础。该研究不仅拓展了对 ARSACS 发病机制的认识，也为其他以中间丝异常和蛋白稳态失衡为特征的神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）提供了潜在的共同干预靶点。
