编辑推荐：
该综述聚焦 SOX 基因超家族（含 20 个含 HMG 结构域的转录因子），探讨其通过调控细胞命运参与肿瘤侵袭、转移、增殖、化疗耐药等表型的机制，重点分析与长链非编码 RNA（lncRNAs）互作，展望其在肿瘤免疫微环境（TIME）等领域的研究及治疗潜力。
SOX 基因超家族与肿瘤发生：多维度机制与治疗新方向
SOX 基因超家族的生物学特征
SRY 相关高迁移率族盒（HMGB）家族包含 20 个具有保守高迁移率族（HMG）结构域的转录因子，统称 SOX 基因超家族。其通过结合 DNA 调控染色质结构与转录程序，在胚胎发育、细胞谱系分化中起关键作用。异常表达或功能失调时，SOX 家族成员可驱动细胞命运决定偏离正常轨迹，与多种肿瘤表型密切相关。
SOX 家族在肿瘤中的多重角色
肿瘤恶性表型调控
SOX 家族成员通过调控细胞增殖、凋亡平衡影响肿瘤生长。例如，SOX2 在胶质母细胞瘤中维持癌干细胞（CSCs）干性，其高表达与肿瘤侵袭性增强及预后不良相关；SOX9 通过激活 Wnt/β-catenin 通路促进结直肠癌细胞上皮 - 间质转化（EMT），增强细胞迁移和转移能力。在乳腺癌中，SOX4 与 NF-κB 通路协同，抑制细胞凋亡并诱导化疗耐药表型。
化疗耐药机制关联
化疗耐药是肿瘤治疗失败的主要原因之一，SOX 家族通过多途径参与该过程。研究表明，SOX7 可上调 ATP 结合盒转运蛋白（ABC 转运体）如 ABCB1 表达，加速药物外排；SOX12 通过表观遗传机制沉默促凋亡基因 Bax，增强肿瘤细胞对紫杉醇的耐受性。在非小细胞肺癌中，SOX2/Oct4 复合物通过激活 DNA 损伤修复通路，降低顺铂诱导的基因组损伤效应。
SOX 家族与非编码 RNA 的互作网络
长链非编码 RNA（lncRNAs）作为基因表达的关键调控分子，与 SOX 家族形成复杂调控环路：
- 转录调控层面：lncRNA HOTAIR 通过招募 PRC2 复合物，在染色质水平抑制 SOX2 下游抑癌基因表达，协同促进胃癌进展；
- 转录后调控层面：lncRNA SOX2OT 通过海绵吸附 miR-34a，解除其对 SOX2 mRNA 的抑制作用，在肝癌中形成 “SOX2OT/miR-34a/SOX2” 正反馈回路；
- 表观遗传交叉调控：SOX 家族成员可结合 lncRNA 启动子区域，如 SOX9 直接激活 lncRNA MALAT1 转录，后者通过调控剪接因子参与肿瘤转移调控。
肿瘤免疫微环境（TIME）中的潜在作用
尽管 SOX 家族在肿瘤免疫中的研究尚处起步阶段，现有证据提示其双向调控潜能：
- 免疫抑制微环境塑造：SOX10 在黑色素瘤中通过诱导 PD-L1 表达，抑制 CD8+T 细胞功能；SOX4 通过调控 M2 型巨噬细胞极化，促进免疫抑制性细胞因子 IL-10 分泌；
- 免疫原性调控矛盾性：部分研究显示，SOX2 在某些肿瘤中可通过激活 IFN-γ 通路增强肿瘤免疫原性，提示其作用可能依赖肿瘤类型与微环境背景。
治疗策略与基因编辑技术应用
基于 SOX 家族的分子机制，新型治疗策略正逐步探索：
- 小分子抑制剂开发：针对 SOX-DNA 结合域的化合物如 LG100268 可阻断 SOX9 与 β-catenin 互作，在胰腺癌模型中显示抑癌效应；
- 基因编辑干预：CRISPR-Cas9 系统靶向敲除 SOX2 在肺癌干细胞中可显著抑制肿瘤 sphere 形成能力，联合化疗药物可增强体内抗肿瘤效果；
- 非编码 RNA 靶向治疗：反义寡核苷酸（ASO）抑制 lncRNA SOX2OT 可下调 SOX2 表达，在神经母细胞瘤动物模型中逆转化疗耐药表型。
总结与展望
SOX 基因超家族通过多层面调控网络介入肿瘤发生发展，其与 lncRNAs 的互作、在 TIME 中的复杂角色及化疗耐药机制的阐明，为肿瘤精准治疗提供了丰富靶点。未来研究需进一步解析家族成员的肿瘤类型特异性功能、与其他转录因子的协同网络，以及基于基因编辑技术的递送系统优化，推动基础研究向临床转化的跨越。
