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为探究父代孕前乙醇暴露（PPEE）的跨代影响，研究人员以大鼠为模型，采用间歇性双瓶选择（IA2BC）范式，发现 PPEE 可致 F1、F2 代发育延迟、行为改变，且具性别差异，为揭示父代饮酒对后代的远隔效应提供依据。
在生命科学与健康医学领域，酒精对生殖健康的影响一直是备受关注的重要课题。父代饮酒是否会对后代产生跨代影响，尤其是这种影响是否存在性别差异，长期以来存在诸多争议。过往研究显示，父代孕前乙醇暴露（PPEE）可能影响后代发育、行为及乙醇敏感性，但不同研究结果间存在矛盾，且多数研究局限于一代影响，对跨代效应的探索较少，尤其是在大鼠模型中的研究更为匮乏。此外，性别差异在 PPEE 效应中的作用机制尚未完全明晰，这使得我们对父代饮酒的潜在风险认知存在较大缺口。
为填补这些研究空白，来自新西兰惠灵顿维多利亚大学（Te Herenga Waka - Victoria University of Wellington）的研究人员开展了相关研究。他们以 Sprague Dawley 大鼠为模型，通过间歇性双瓶选择（IA2BC）范式，让 F0 代雄性大鼠自愿摄入乙醇，经过一个精子发生周期后与未接触乙醇的雌性大鼠交配，观察 F1 代及 F2 代（由 F1 代雄性与未接触乙醇雌性交配产生）的发育和行为变化，旨在系统评估 PPEE 的代际及跨代影响。该研究成果发表在《Psychopharmacology》杂志，为深入理解父代饮酒的远隔效应提供了重要科学依据。
研究主要采用了以下关键技术方法：
- 动物模型构建：建立三代大鼠（F0、F1、F2）模型，F0 代雄性分为乙醇摄入组（D）和对照组（ND），通过 IA2BC 范式诱导 F0 代雄性自愿饮酒，随后观察后代发育及行为。
- 发育里程碑评估：在 F1 和 F2 代出生后，观察 litter size、coat growth、eye opening 等发育指标，评估发育进程。
- 行为学测试：包括表面翻正反射（评估神经发育）、自发活动（Locomotor activity）测试、加速 Rotarod 实验（评估运动协调能力）以及 IA2BC 范式检测乙醇摄入和偏好。
- 统计学分析：运用独立 t 检验、方差分析（ANOVA）、广义线性混合模型等统计方法分析数据。
研究结果
发育里程碑
- F1 代：与 ND 组相比，D 组幼崽 pinnae detachment 显著延迟（t (17)=2.58, p=.019），其他如 eye opening、walking 等发育指标虽有延迟趋势但未达显著水平。D 组 litter size 方差较大，且幼崽死亡率较高。
- F2 代：D?组 coat growth（t (10)=2.74, p=.021）和 eye opening（t (10)=2.76, p=.020）显著延迟，部分发育指标延迟程度较 F1 代有所减轻，但 litter size 方差大及幼崽死亡问题仍存在。
表面翻正反射
- F1 代中存在父代条件 × 性别 × 年龄的三向交互作用（F (1,69)=4.42, p=.039），PND2 时 ND?雄性翻正时间显著慢于其他组，PND4 时差异消失。F2 代未观察到显著差异。
自发活动（Locomotor activity）
- F1 代雌性自发活动距离和站立次数（rearing）高于雄性，D?雄性站立次数显著低于 ND?组。F2 代中父代饮酒条件对自发活动无显著影响，F1 代活动水平高于 F2 代（F (1,52)=14.13, p<.001）。
加速 Rotarod 实验
- 乙醇剂量显著影响运动协调能力，剂量越高，潜伏期越短。F1 代中，D 组对乙醇诱导的运动协调能力下降反应较 ND 组更弱（F (1,32)=6.07, p=.019）。F2 代中，D?雌性对乙醇的运动协调耐受显著，而 D?雄性无此现象，呈现性别差异。
IA2BC 实验
- 乙醇摄入：F1 和 F2 代雌性乙醇摄入量均高于雄性。F1 代 ND?雌性摄入量显著高于 D 雌性及雄性；F2 代 ND?雌性摄入量显著高于其他组，D?雌性摄入量低于 ND?雌性，显示 PPEE 降低雌性后代乙醇偏好。
- 乙醇偏好：F1 代雌性偏好高于雄性，ND?雌性偏好显著最高；F2 代中 ND?雌性偏好最高，D?雌性偏好低于 ND?雌性，性别差异持续存在。
研究结论与讨论
本研究首次在大鼠模型中证实 PPEE 可通过雄性生殖系诱导至少两代的跨代效应，且这些效应具有显著的性别二态性。具体表现为：发育延迟在 F1 和 F2 代部分存在，雌性后代对乙醇的偏好降低，F2 代雌性对乙醇运动协调效应产生耐受，而雄性未呈现类似现象。
研究表明，父代饮酒可能通过表观遗传机制影响精子质量或胎盘环境，进而导致后代神经发育异常及行为改变。性别差异的存在提示，雌激素等性激素可能在其中发挥调节作用，或与不同性别生殖细胞的表观遗传重编程差异有关。例如，雌性后代中多巴胺能和 5 - 羟色胺能通路（如 SERT 基因）的改变可能降低乙醇的奖赏效应，从而减少饮酒行为。
该研究不仅拓展了我们对父代环境影响后代健康的认知，也为临床评估父代饮酒对后代的潜在风险提供了动物实验依据。鉴于研究中使用的 IA2BC 范式更贴近人类自愿饮酒模式，其结果对公共卫生政策制定具有重要参考价值，提醒社会关注父代孕前饮酒的远隔效应，尤其是对女性后代可能的保护机制与男性后代的潜在风险差异。未来研究需进一步解析相关表观遗传标记及神经通路，以全面揭示 PPEE 跨代效应的分子机制。
