羟基柠檬酸通过激活Nrf2/GPX4通路抑制铁死亡改善良性前列腺增生的机制研究

本研究针对良性前列腺增生(BPH)现有疗法疗效有限的问题，探讨了羟基柠檬酸(HCA)通过上调Nrf2/GPX4通路抑制铁死亡(Ferroptosis)的治疗潜力。研究发现HCA可显著降低前列腺指数(PI)、改善组织病理学特征，并调控Fe2+/MDA/GSH水平，其作用可被Nrf2抑制剂Brusatol部分逆转。该研究为BPH提供了新型靶向治疗策略，发表于《World Journal of Urology》。

　　

论文解读

背景与科学问题
良性前列腺增生(BPH)作为中老年男性高发疾病，全球患者数从2000年的5100万激增至2019年的9400万。现有药物如α-肾上腺素能阻滞剂和5α-还原酶抑制剂虽能缓解症状，但存在勃起功能障碍、体位性低血压等副作用，且对中重度BPH疗效有限。近年研究发现，铁死亡(Ferroptosis)——一种铁依赖的脂质过氧化驱动的新型细胞死亡方式，可能与BPH进展相关，但其具体机制及干预靶点尚未明确。

研究设计与创新点
昆明医科大学第六附属医院的研究团队首次将天然化合物羟基柠檬酸(HCA)引入BPH治疗研究。这种源自藤黄果的活性成分此前已被证实具有抗肿瘤、抗氧化等特性，但其对BPH的作用机制仍是空白。研究通过构建睾酮丙酸酯(TP)诱导的BPH小鼠模型，结合Nrf2抑制剂Brusatol干预，系统揭示了HCA通过Nrf2/GPX4轴调控铁死亡的分子机制。

关键技术方法
研究采用C57BL/6J小鼠建立TP诱导的BPH模型，分为假手术组(Sham)、BPH模型组及多个干预组。通过计算前列腺指数(PI)、HE染色评估组织病理变化，透射电镜(TEM)观察线粒体形态，检测Fe²⁺/MDA/GSH水平，并采用Western blot分析Nrf2/GPX4蛋白表达。特别设置长达1年的HCA长期毒性实验，通过AST/ALT/SCR/UR指标评估肝肾安全性。

主要研究结果

1. 铁死亡是BPH动物模型的病理特征
TP诱导的BPH组呈现典型增生病理：上皮细胞增殖紊乱、腺腔扩大（HE染色），伴随Fe²⁺(P<0.01)和MDA(P<0.001)显著升高，GSH(P<0.01)和GPX4(P<0.05)下调。电镜显示线粒体嵴减少、膜皱缩等铁死亡特征。铁死亡抑制剂Liproxstatin-1(Lip-1)可逆转这些变化，证实铁死亡参与BPH进程。

2. HCA改善BPH表型特征
HCA治疗使前列腺指数(PI)降低42.5%(P<0.01)，显著优于BPH组。HE染色显示上皮厚度减少46.2%，腺腔面积增加2.1倍(P均<0.01)，效果接近Lip-1组。值得注意的是，HCA+Brusatol联合组仍保持疗效，提示HCA存在Nrf2非依赖途径。

3. HCA激活Nrf2/GPX4通路抑制铁死亡
分子机制研究表明：

• HCA组Fe²⁺和MDA水平分别降低35.7%和41.2%(P<0.05)，GSH升高1.8倍(P<0.01)
• Western blot显示Nrf2和GPX4表达分别上调2.3倍和2.1倍(P<0.01)
• Brusatol可抵消HCA效果，但联合组仍能部分恢复GPX4表达(P<0.05)，证实通路核心作用

4. 安全性验证
长达1年的HCA干预未引起AST/ALT/SCR/UR显著变化(P>0.05)，且各组间肝肾指标无差异，证实治疗安全性。

结论与意义
该研究首次阐明：

1. 铁死亡是TP诱导BPH的关键病理机制，表现为GPX4下调、铁超载和脂质过氧化积累
2. HCA通过双重机制发挥作用：激活Nrf2转录促进GPX4表达，同时直接减少Fe²⁺积累阻断Fenton反应
3. 临床转化价值：HCA作为天然化合物具有高安全性，为开发新型BPH靶向药物提供理论依据

研究创新性地将铁死亡理论引入BPH领域，突破传统激素调控研究框架。未来可进一步探索HCA与其他铁死亡相关通路（如ACSL4、FSP1）的交互作用，以及其在BPH合并代谢综合征患者中的协同疗效。