综述：重新思考制药行业的质量源于设计：在研究、开发、制造和质量保证中的应用

这篇综述深入探讨了质量源于设计（QbD）在制药行业的系统性应用，强调其通过科学驱动、风险导向的策略提升药品研发效率与质量稳定性。文章系统梳理了QbD的核心要素（如QTPP、CQAs、CPPs）及工具（如DoE、PAT），并分析了其在研发、生产、质控等环节的实践案例，同时指出当前监管挑战与未来技术整合方向（如AI、连续制造）。

　　

引言

制药行业正经历从传统试错法向质量源于设计（QbD）的范式转变。QbD以科学为基础，通过预先定义质量目标产品概况（QTPP），识别关键质量属性（CQAs）和关键工艺参数（CPPs），构建设计空间（DS），实现从研发到生产的全链条质量控制。相比依赖终产品检测的Quality by Testing（QbT），QbD可减少40%开发时间，降低50%物料浪费，显著提升批次一致性。

Quality by Design核心框架

QbD的基石是QTPP——明确药品疗效、安全性和制剂特性的蓝图。例如，在开发帕利哌酮双层片时，研究者通过D-最优混料设计优化各层辅料比例，确保24个月稳定性（Lee et al.）。CQAs如药物溶出度、粒径分布等通过鱼骨图分析确定，而CPPs则通过实验设计（DoE）筛选，如热熔挤出工艺中的螺杆转速和载药量（Islam et al.）。

响应面方法学（RSM）和中心复合设计（CCD）是常用工具。Vemula团队利用CCD优化氟比洛芬速释片的载体浓度，使15分钟溶出度达75%以上，生物利用度提升1.39倍。而多元数据分析（MVDA）如主成分分析（PCA）能解析NIR光谱数据，实时监控颗粒特性（Mercier et al.）。

跨领域应用案例

研发领域：Saha等采用QbD开发白藜芦醇黏膜黏附纳米粒，通过风险矩阵（REM）筛选关键参数，最终获得符合眼用递送要求的稳定制剂。制造环节：Vertex制药应用QbD优化奥卡西平双层片（Orkambi^?），通过控制原料变异性和工艺参数，实现批间一致性。

非传统剂型尤为受益。Adena团队通过相转化法制备姜黄素纳米乳，确定表面活性剂浓度（CMA）和搅拌速度（CPP）的设计空间，成功放大生产。而mRNA疫苗（如Comirnaty^?）的快速开发得益于QbD对脂质纳米颗粒稳定性的精准控制。

挑战与未来方向

尽管QbD优势显著，全球监管差异仍是障碍。FDA鼓励基于设计空间的灵活申报，而EMA要求更严苛的对比研究。新兴技术如3D打印（Spritam^?）和连续制造（Xarelto^?）正推动QbD与实时放行（RTR）的结合。

结语

QbD正重塑制药行业的质量文化，其与人工智能、数字孪生的融合将进一步提升预测性控制能力。从固体制剂到生物药，这一方法论持续证明其价值——不仅满足监管要求，更确保患者获得安全高效的疗法。