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本综述聚焦早期特发性肺纤维化（IPF）诊断，阐述其定义与诊断迫切性，分析高分辨率计算机断层扫描（HRCT）、支气管镜技术等现有策略，探讨人工智能（AI）、血清生物标志物等创新方向，展望未来诊断技术发展与挑战。
特发性肺纤维化早期诊断：现状与未来探索
一、IPF 诊断框架与挑战
国际共识推荐多学科诊断 IPF，核心在于通过高分辨率计算机断层扫描（HRCT）识别寻常型间质性肺炎（UIP）模式或肺活检，并排除已知间质性肺疾病（ILD）病因。HRCT 将影像分为 UIP、可能 UIP、不确定 UIP 和替代诊断四类，其中 UIP 或可能 UIP 模式结合临床可确诊，不确定者需病理评估。病理上，UIP 以纤维化时空异质性、成纤维细胞灶、胶原沉积及细胞外基质（ECM）过度沉积导致肺结构扭曲为特征，常伴蜂窝囊肿形成。尽管外科肺活检（SLB）曾为金标准，但经支气管肺冷冻活检（TBLC）因创伤小、成本低，在特定人群中更具优势，仅在 TBLC 结果不明确时考虑 SLB。然而，IPF 诊断延迟普遍存在，从症状出现到确诊中位时间达 13-27 个月，部分患者延迟超 5 年，原因包括早期症状非特异性（如干咳、劳力性呼吸困难易被误诊为哮喘、慢性阻塞性肺疾病）、医师对 IPF 认知不足、诊断流程复杂等。延迟诊断虽与生存相关性存在争议，但与生活质量下降、肺功能恶化及并发症风险增加相关。
二、早期 IPF 的定义与意义
本综述提出早期 IPF 定义：CT 显示间质改变且纤维化评分 < 10%，CT 上可存在或不存在 UIP / 可能 UIP，但肺活检病理显示 UIP / 可能 UIP，需注意排除过敏性肺炎（HP）、自身免疫病等已知病因。早期 IPF 临床症状轻微或无，HRCT 多表现为不确定 UIP 或胸膜下纤维性间质性肺异常（ILAs），随疾病进展，症状加重，HRCT 逐渐向 UIP / 可能 UIP 演变。早期诊断对优化治疗策略至关重要，可使医患更聚焦疾病管理，及时启动抗纤维化治疗（如吡非尼酮、尼达尼布）以延缓肺功能下降。
三、人工智能在影像分析中的应用
HRCT 影像特征是 IPF 诊断关键，但人工解读存在主观性强、观察者间一致性低等缺陷。人工智能（AI）技术通过计算机辅助诊断（CAD）系统革新影像分析：
- 深度学习（DL）模型：卷积神经网络（CNN）、视觉 Transformer（ViT）等可自动提取影像特征。例如，Walsh 等利用 DL 分类 CT-UIP 模式，外部测试集准确率 0.73；Christine 等结合 DL 语义分割与随机森林分类器，准确率达 0.81；Maddali 等预训练 DL 模型区分 IPF 与 ILD，c 统计量 0.87。
- 放射组学（Radiomics）：通过手工提取影像特征结合机器学习，如 Refaee 等整合手工放射组学与 3D Densenet-121，联合临床数据，AUC 达 0.917；Fontanellaz 等使用 3D CNN-MLP Mixer 等实现肺与气道分割及诊断，准确率与 F-score 均为 0.77。
- 模型训练流程：包括数据准备（收集、预处理、分割为训练集 60%、验证集 20%、测试集 20%）、模型选择（如 CNN、ViT）、训练调参及评估（指标含准确率、AUC、F1 score 等）。定量 CT 技术如直方图分析、计算机辅助肺信息评估（CALIPER）、自适应多特征法（AMFM）等可量化纤维化程度，但依赖人工特征工程；DL 则能挖掘人眼不可见的新型生物标志物，尤其适用于早期非典型影像模式。
四、支气管镜技术与新型诊断工具
- 经支气管肺冷冻活检（TBLC）：较 SLB 更微创，感染与死亡风险低，已成为 ILD/IPF 组织活检一线方法，但若结果不明确需行 SLB。
- 基因组分类器：Envisia Genomic Classifier 通过 RNA 测序分析 190 基因表达，利用机器学习区分 UIP 与非 UIP，验证研究显示其对组织学确诊 UIP 的敏感性 60.3%、特异性 92.1%，联合 TBLC 可将诊断信心从 43% 提升至 93%。
- 支气管内光学相干断层成像（EB-OCT）：利用近红外光散射生成分辨率 10-15 μm 的组织影像，可识别纤维化微结构（如肺泡网络增厚、囊肿、支气管扩张）。研究显示，EB-OCT 对组织学 UIP 及 IPF 临床诊断的敏感性与特异性均达 100%，偏振敏感型（PS-EB-OCT）可量化纤维化类型双折射特性，为无创评估纤维化提供可能，但需更大规模临床验证。
五、其他辅助诊断手段
- 胸部听诊：细湿啰音（Velcro 啰音，VC）是 IPF 早期重要体征，出现早于 HRCT 上的 UIP 模式，多位于双下肺后区，吸气末期明显。研究表明，IPF 患者均存在 VC，且与放射学 UIP 模式相关，机器学习分析显示其诊断 ILD 敏感性高于胸片，不受肥胖、肺功能等因素影响，是便捷的筛查工具。
- 血清生物标志物：涉及纤维化、上皮损伤等通路，如 S100 钙结合蛋白 A4（S100A4）、细胞角蛋白 - 18 循环片段（cCK-18）、表面活性物质蛋白 A（SP-A）、克拉拉细胞蛋白 - 6（KL-6）、基质金属蛋白酶 - 7（MMP-7）、骨桥蛋白（OPN）等。联合多个标志物（如 MMP7、MMP1、MMP8、IGFBP1、TNFRSF1A 五蛋白组合）可提高诊断特异性（98.1%）与敏感性（98.6%），但临床应用尚未普及，需进一步研究。
- 易感基因：MUC5B 启动子单核苷酸多态性（SNP rs35705950）与家族性间质性肺炎及 IPF 强相关，其表达升高与纤维化病变相关；TOLLIP、TGFβ-1、IL1RN 等基因多态性也与 IPF 易感性相关，但作用机制需更大样本验证，基因筛查或可用于高危人群识别。
六、挑战与未来方向
当前 AI 诊断系统面临数据稀缺（ILD 发病率低、高质量标注数据不足）、模型可解释性差（“黑箱” 特性）、临床效用验证不足等挑战。应对策略包括加强跨机构数据共享（保护隐私前提下建立开放数据库）、数据增强（图像翻转 / 旋转 / 缩放）、开发可解释性技术（如显著性图、SHAP 值）、与临床合作开展真实世界研究验证模型性能。未来，需进一步明确早期 IPF 影像 - 病理关联，推动 EB-OCT、基因组分类器等新型工具的多中心验证，整合 AI、生物标志物及基因信息构建多模态诊断模型，以实现 IPF 的早期精准识别与干预，改善患者预后。
