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为解决现有药物过量性头痛（MOH）动物模型无法模拟临床自愿觅药行为的问题，研究人员建立主动摄入利扎曲普坦（RIZ）的 MOH 小鼠模型，发现慢性 RIZ 摄入加剧中枢敏化与焦虑行为，确定前边缘皮层（PrL）等为枢纽区域，为 MOH 治疗提供新靶点。
论文解读
头痛是全球常见的神经系统疾病，其中药物过量性头痛（MOH）作为原发性头痛患者因过度使用急性镇痛药引发的继发性头痛，严重影响患者生活质量。目前临床常用的 MOH 动物模型多采用被动给药方式，无法真实模拟患者自愿觅药行为这一核心特征，且对其复杂的神经机制理解不足。此外，MOH 与中枢敏化、情绪障碍的关联及有效干预靶点的缺失，制约了临床治疗进展。为填补这些研究空白，中国人民解放军总医院的研究团队开展了相关研究，其成果发表在《The Journal of Headache and Pain》，为 MOH 的病理机制和治疗策略提供了新视角。
研究人员选用雌性 C57BL/6 J 小鼠，通过隔日腹腔注射硝酸甘油（NTG）模拟慢性偏头痛样疼痛，并提供利扎曲普坦（RIZ）溶液与去氘水（DDW）供小鼠自主选择饮用，建立主动摄入诱导的 MOH 模型（AI-MOHM）。研究采用 von Frey 纤维丝检测机械异常性疼痛，高架十字迷宫（EPM）和旷场实验（OFT）评估焦虑样行为，结合 c-Fos 免疫荧光染色、层次聚类分析、Pearson 相关分析及图论网络分析（Cytoscape 3.2.1），定位脑区激活模式及枢纽节点。同时，通过瑞美吉泮（CGRP 受体拮抗剂）干预及撤药处理，观察行为和组织学变化。
研究结果
RIZ 过度摄入加剧 NTG 诱导的皮肤异常疼痛和中枢敏化
通过 von Frey 测试发现，NTG+RIZ 组小鼠后爪机械痛阈值显著低于其他组，且在撤药后需更长时间恢复至基线水平。低剂量硝普钠（SNP）刺激后，该组疼痛阈值下降更快、恢复更慢，表明 RIZ 持续摄入延长了中枢敏化状态。
慢性 RIZ 摄入诱导焦虑样行为
EPM 和 OFT 结果显示，NTG+RIZ 组小鼠在开放臂停留时间和进入次数显著减少，中央区停留时间和活动距离降低，提示其焦虑样行为明显增强，表明 MOH 与情绪障碍密切相关。
脑区激活模式与枢纽节点鉴定
c-Fos 免疫荧光染色显示，NTG+RIZ 组 25 个脑区 c-Fos 阳性细胞数显著增加。层次聚类分析将脑区分为不同功能模块，网络分析确定前边缘皮层（PrL）和脊髓三叉神经核尾侧亚核（SPVC）为枢纽节点。PrL 与岛叶皮层（IC）、伏隔核等成瘾相关区域功能连接广泛，SPVC 主要与疼痛处理区域相连。
瑞美吉泮干预与撤药效应
建模期间给予瑞美吉泮（100 mg/kg，腹腔注射）可减缓疼痛阈值下降，但对焦虑行为无显著改善。撤药后，疼痛阈值逐渐恢复，但焦虑样行为未明显缓解，提示疼痛与情绪调控机制可能独立。免疫荧光显示，撤药和瑞美吉泮干预均显著降低 PrL、SPVC 和 IC 的 c-Fos 激活水平。
研究结论与讨论
本研究首次建立了能模拟临床自愿觅药行为的 AI-MOHM 模型，证实主动摄入 RIZ 可加剧 NTG 诱导的中枢敏化和焦虑样行为。神经影像学和网络分析揭示 PrL 介导的成瘾样行为通路与 SPVC 为中心的伤害性处理网络在 MOH 发展中起关键作用，为 MOH 的病理机制提供了 “疼痛 - 成瘾” 交互作用的新解释。瑞美吉泮通过抑制 CGRP 通路减轻痛觉过敏，但对情绪障碍无效，提示 CGRP 拮抗剂可能主要作用于疼痛调节通路。撤药后疼痛缓解而情绪未改善，暗示 MOH 的神经可塑性变化具有区域特异性。
该研究不仅填补了被动给药模型的局限性，还为 MOH 治疗提供了 PrL、IC、SPVC 等新神经调控靶点，尤其对难治性 MOH 的干预具有重要临床转化价值。未来需进一步验证雄性小鼠模型的一致性，探索脑区特定环路与成瘾机制的具体关联，为开发兼顾疼痛与情绪调控的新型疗法奠定基础。
