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推荐：为解决外周动脉疾病（PAD）治疗后血管并发症风险高的问题，研究人员利用 GWAS 数据、pQTL 数据集等开展 MR 分析，鉴定出 MMP3、CASS4 等 4 种与 PAD 因果关联的血浆蛋白，其中 MMP1 为主要靶点，为 PAD 药物开发提供新方向。
外周动脉疾病（PAD）是全球范围内常见的心血管疾病，以动脉狭窄或闭塞为特征，严重威胁人类健康。据 2019 年全球疾病负担研究估计，全球约有 1.13 亿 PAD 患者，且超过五分之一的患者会在十年内死于心脑血管疾病。尽管现有治疗手段如抗血栓治疗、他汀类药物等在一定程度上改善了患者症状，但 PAD 患者仍面临较高的血管并发症风险，部分患者还会出现药物抵抗或不良反应，因此亟需开发新的治疗靶点和策略。
在这样的背景下，清华大学附属垂杨柳医院血管外科与首都医科大学附属北京安贞医院血管外科等机构的研究人员开展了相关研究。他们的成果发表在《Thrombosis Journal》上，为 PAD 的治疗提供了重要的新思路。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先整合了 7 个血浆蛋白定量性状位点（pQTL）数据集作为暴露数据，以 “动脉闭塞和狭窄” 作为结局，利用两样本孟德尔随机化（TSMR）分析探索血浆蛋白与下肢动脉狭窄风险的因果关系。研究基于三个假设：所选单核苷酸多态性（SNPs）与暴露强关联、独立于混杂因素、仅通过暴露影响结局，并应用错误发现率（FDR）校正多重检验。随后通过贝叶斯共定位分析（Coloc）、京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析和 MR 贝叶斯模型平均法（MR-BMA）进一步探索机制并对蛋白排序，最后利用 DrugBank 数据库评估靶点的成药性。
研究结果
1. MR 分析揭示 4 种与 PAD 因果关联的血浆蛋白
通过严格筛选工具变量，对 1871 种血浆蛋白进行 MR 分析，发现基质金属蛋白酶 3（MMP3）与 PAD 呈正相关（优势比 OR=2.29，95% CI：1.48, 3.54），而 CAS 支架蛋白 4（CASS4）、干扰素刺激基因 15（ISG15）和基质金属蛋白酶 1（MMP1）与 PAD 呈负相关，且分析中未发现显著异质性或多效性。
2. 共定位分析验证因果关系
在各基因上下游 ±1 MB 区域进行共定位分析，结果显示 ISG15 和 MMP3 与 PAD 存在强共定位证据（PPH3+PPH4>0.8），提示其因果关系可能由共同遗传变异驱动；而 CASS4 和 MMP1 未显示强共定位证据。
3. MR-BMA 分析确定优先靶点
MR-BMA 分析通过计算边际包含概率（MIP）对靶点排序，MMP1 的 MIP 最高（0.568），表明其在 PAD 风险中起主导作用，校正异常值后结果依然稳健。
4. 富集分析揭示潜在机制
KEGG 通路富集分析显示，这些蛋白主要参与脂质代谢和动脉粥样硬化通路，提示其通过影响动脉粥样硬化进程发挥作用。基因本体（GO）分析则显示相关蛋白涉及细胞对紫外线 A 的反应、细胞外基质分解等生物过程。
5. 成药性评估支持临床转化
通过 DrugBank 数据库检索，发现靶向 MMP1 的来氟米特、西罗莫司，靶向 ISG15 的伊立替康、黄体酮等药物已获批或处于实验阶段，显示这些靶点具有临床转化潜力。
研究结论与讨论
本研究通过整合遗传和蛋白质组数据，鉴定出 MMP3、CASS4、ISG15 和 MMP1 四种与 PAD 风险相关的血浆蛋白，其中 MMP1 和 ISG15 被确定为关键治疗靶点。研究结果不仅为 PAD 的发病机制提供了新见解，还通过成药性评估发现了现有药物的潜在新用途，如抗癌药物伊立替康和免疫抑制剂来氟米特可能用于 PAD 治疗，为药物再利用提供了依据。
尽管研究存在局限，如主要基于欧洲人群数据、未评估其他组织蛋白水平等，但多方法验证和通路分析支持了结果的可靠性。该研究凸显了孟德尔随机化在药物靶点发现中的价值，为 PAD 的精准治疗和新型药物开发奠定了基础，未来需进一步通过临床试验验证这些靶点的治疗效果，推动其临床应用。
