高剂量伏美替尼(Furmonertinib)治疗EGFR外显子20插入突变肺腺癌的真实世界研究：疗效与安全性分析

本研究针对EGFR外显子20插入突变(ex20ins)肺腺癌(LUAD)患者预后差、传统EGFR-TKI疗效有限的临床难题，河南省肿瘤医院团队通过真实世界研究评估高剂量伏美替尼(240 mg/d)的疗效。结果显示：在21例患者中客观缓解率(ORR)达52.40%，疾病控制率(DCR)100%，中位无进展生存期(PFS)6.15个月，且初治患者PFS延长至21.19个月。该研究为ex20ins突变患者提供了剂量优化方案，证实高剂量伏美替尼兼具疗效与安全性。

　　

EGFR外显子20插入突变(ex20ins)是肺腺癌治疗中的"顽固堡垒"。尽管EGFR突变在非小细胞肺癌(NSCLC)中占比高达45%，但仅2.44%的病例属于ex20ins亚型。这类突变通过改变EGFR蛋白空间构象，形成"分子屏障"，使传统EGFR-TKI(如奥希替尼)难以有效结合，导致患者中位生存期显著短于常见EGFR突变类型。更棘手的是，现有靶向药如莫博赛替尼(Mobocertinib)因疗效局限已退出市场，而双抗药物Amivantamab在中国尚未普及，临床亟需可及性高的治疗方案。

河南省肿瘤医院王启鸣团队注意到第三代EGFR-TKI伏美替尼在FAVOUR研究中展现的潜力——其特有的三氟乙氧基结构赋予强疏水性和脑屏障穿透能力，且240 mg剂量在早期试验中未显著增加毒性。为此，研究团队开展了一项单中心真实世界研究，纳入2020-2022年经NGS检测的87例ex20ins突变患者，最终对21例接受240 mg/d伏美替尼治疗的患者进行疗效评估。

研究采用回顾性队列设计，主要技术方法包括：1) 基于二代测序(NGS)的突变谱分析；2) RECIST 1.1标准评估肿瘤反应；3) Kaplan-Meier法计算生存期；4) CTCAE 5.0分级记录不良事件。队列来源于河南省肿瘤医院就诊的晚期LUAD患者，其中48%接受过前期治疗，47.6%存在中枢神经系统(CNS)转移。

分子特征分析显示：
在87例ex20ins突变患者中，p.A767_V769dup占比最高(28.74%)，其次为p.S768_D770dup(12.64%)。值得注意的是，80例(92%)突变位于P-loop区域，该结构域变异直接影响TKI结合效率，从分子层面解释了传统靶向药疗效受限的原因。

疗效数据突破预期：
全组患者ORR达52.4%，其中1例达到完全缓解(CR)。更令人振奋的是，8例初治患者的中位PFS长达21.19个月，显著优于经治组的5.79个月(HR 0.19)。在生存方面，全组中位总生存期(OS)21.67个月，初治组OS未达到(随访截止时>30个月)。这些数据超越了既往报道的ex20ins靶向治疗平均水平，提示早期应用高剂量伏美替尼可能改变疾病自然病程。

安全性表现亮眼：
尽管剂量提升至标准剂量的3倍(80 mg→240 mg)，仅9.52%患者出现≥3级治疗相关不良事件(TRAE)。最常见腹泻发生率76.19%，但仅1例因AE减量至160 mg/d。这种优异的耐受性源于伏美替尼代谢特性——其活性代谢物AST5902对野生型EGFR抑制较弱，避免了类似奥希替尼的剂量限制性毒性。

讨论部分指出三大临床启示：

1. 剂量强度理论验证：1例对165 mg阿美替尼耐药的患者，换用240 mg伏美替尼后仍获部分缓解(PR)，证实增加TKI剂量可克服ex20ins耐药，但需选择毒性谱更优的药物；
2. 治疗时机选择：初治患者PFS超20个月，显著优于经治组，支持将高剂量伏美替尼前移至一线；
3. CNS控制优势：11例进展患者中6例出现神经系统进展，但CNS转移组仍保持9.07个月TTF，凸显伏美替尼的脑保护特性。

这项发表于《BMC Cancer》的研究，首次在真实世界中证实高剂量伏美替尼对ex20ins突变患者的生存获益。其意义不仅在于提供了一种可及的治疗选择，更开创了"剂量再挑战"的治疗范式——通过精准选择药物特性与剂量强度，突破传统TKI疗效瓶颈。未来需要更大样本的对照研究，进一步验证240 mg剂量在ex20ins突变人群中的优势地位。