综述：miRNAs在继发性甲状旁腺功能亢进症中的作用研究进展

这篇综述系统阐述了microRNAs（miRNAs）在继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）发病机制中的关键作用，重点探讨了miRNAs通过调控钙磷代谢相关基因、PTH mRNA稳定性及甲状旁腺细胞增殖/凋亡（如let-7、miR-148家族）影响疾病进程，并展望了基于miRNA的基因治疗（如miRNA拮抗剂或模拟物）在动物模型中的潜力，为SHPT的精准诊疗提供了新思路。

miRNAs与甲状旁腺细胞发育及功能维持

Dicer作为miRNA成熟的关键核糖核酸酶III，其缺失会导致miRNA功能丧失。通过构建甲状旁腺特异性Dicer敲除小鼠（PT-Dicer^-/-）模型发现，虽然基础状态下血清PTH水平正常，但在低钙饮食或慢性肾脏病（CKD）诱导时，这些小鼠无法像正常小鼠一样通过升高PTH应对刺激。进一步研究表明，mTORC1信号通路位于Dicer/miRNAs下游，PT-Tsc1^-/-小鼠（mTORC1激活型）表现为甲状旁腺增生和PTH分泌增加，而PT-Dicer^-/-;Tsc1^-/-双敲除小鼠可逆转CKD诱导的SHPT，证实miRNAs通过调控mTORC1维持甲状旁腺结构和功能完整性。

SHPT中miRNA表达谱的变化

人类与啮齿类动物甲状旁腺具有相似的miRNA表达谱。在SHPT患者中，let-7家族（占miRNA总量的23-32%）和miR-148家族表达显著改变。腹膜透析患者血清分析显示，miR-3680-5p可能通过泛素蛋白酶体途径调控PTH降解。CKD大鼠模型中发现miR-141和miR-148表达随肾功能恶化逐渐升高，提示这些miRNAs可能成为SHPT的动态监测标志物。

特定miRNAs在SHPT发病机制中的作用

PTH分泌调控：let-7和miR-148家族被证实可双向调节PTH分泌。抑制let-7能升高PTH，而拮抗miR-148则降低PTH水平，但其具体靶基因仍需阐明。

骨代谢调控：PTH通过三重miRNA网络调控基质金属蛋白酶13（MMP-13）：

• 下调miR-532-5p直接解除对MMP-13 mRNA的抑制

• 上调miR-873-3p抑制HDAC4，解除其对Runx2的阻遏作用

• 下调miR-290增强Runx2对MMP-13启动子的激活
  这种多层级调控最终导致骨重塑异常，可能是SHPT骨病变的重要机制。

FGF23/αKlotho轴调控：miR-129-1-3p通过靶向αKlotho mRNA抑制FGF23信号传导，在CKD小鼠模型中可降低PTH分泌和细胞增殖，且不影响血清钙磷水平，显示出治疗潜力。

维生素D受体（VDR）与钙敏感受体（CaSR）调控：

• hsa-miR-149-5p和hsa-miR-301a-5p通过翻译抑制降低VDR蛋白水平，促进PTH分泌

• miR-301a-5p高表达可减少CaSR蛋白，但对其与PTH分泌的直接关联仍需深入验证

结论与展望

miRNAs通过复杂网络参与SHPT发生发展，包括PTH合成分泌、甲状旁腺增生及靶器官损伤等环节。尽管miRNA疗法在动物模型中展现前景，但临床转化仍面临递送靶向性、长期安全性等挑战。未来需结合多组学技术全面解析SHPT的miRNA调控图谱，并开发高效递送系统，推动其向临床转化。