STING 通过抑制 CPT1A 介导的脂肪酸 β- 氧化抑制食管鳞状细胞癌进展

食管鳞状细胞癌（ESCC）侵袭性强、预后差，脂质代谢重编程是其特征。为探究 STING 对 ESCC 中脂肪酸 β- 氧化（FAO）及肿瘤发生的影响，研究发现 STING 表达在 ESCC 中下调，其通过促进 CPT1A 泛素化降解抑制 FAO 及肿瘤进展，为 ESCC 治疗提供新策略。

　　食管鳞状细胞癌（ESCC）具有高侵袭性和不良预后特征。代谢重编程是 ESCC 的标志，其中脂质代谢常被上调。研究表明，脂质代谢尤其是脂肪酸 β- 氧化（FAO）在能量稳态、膜生物合成和肿瘤进展中起关键作用。干扰素基因刺激因子（STING）作为关键的天然免疫信号分子，也通过抑制己糖激酶 2 充当代谢检查点，从而限制有氧糖酵解并增强抗肿瘤免疫反应。本研究探讨了 STING 对 ESCC 中 FAO 和肿瘤发生的影响。结果显示，与癌旁正常组织相比，STING 在 ESCC 中的表达水平显著降低。在 ESCC 细胞系 KYSE-510 中，敲低 STING 显著升高脂质代谢物，减少细胞内脂滴，并增加 FAO 产物，而 STING 过表达则通过抑制 FAO 抑制 ESCC 细胞增殖和肿瘤进展。靶向脂质代谢组学分析显示，STING 与 FAO 关键酶肉碱棕榈酰转移酶 1A（CPT1A）相互作用。STING 通过破坏 CPT1A 与去泛素化酶 USP15 的相互作用，促进 CPT1A 的泛素化和降解。用 CPT1A 抑制剂依托莫司（50?μM）处理可逆转 KYSE-30 细胞中 STING 缺失诱导的 FAO 增加。在体外和体内模型中，补充棕榈酸可挽救 STING 诱导的生长抑制，恢复肿瘤细胞生长。此外，在 4-NQO 诱导的 ESCC 小鼠中敲除 STING 导致肿瘤进展加速，而 CPT1A 抑制可减轻这种情况。研究结果表明，STING 表达降低增强 FAO 并促进 ESCC 细胞增殖，提示抑制 FAO 可能是 ESCC 的潜在治疗策略。