编辑推荐：
为明确 DNMT3A 突变 AML 的异质性及预后影响，研究人员对 884 例患者开展基因组与转录组分析。发现 NPM1/FLT3-ITD 状态可分层预后，TET2 突变使 ELN-2022 有利风险组重分类为中间风险，揭示其独特转录特征，为精准分层提供依据。
论文解读
在血液肿瘤领域，急性髓系白血病（AML）的精准诊疗始终是临床与科研的焦点。作为 AML 中常见的基因突变类型，DNA 甲基转移酶 3A（DNMT3A）突变的预后意义一直存在争议。根据 2022 年欧洲白血病网（ELN-2022）分类，单纯 DNMT3A 突变且无其他合并突变或细胞遗传学异常时被归为中间风险组，但该组患者的临床结局差异显著，提示其背后存在复杂的分子机制。如何细化这一群体的风险分层，揭示影响预后的关键因素，成为亟待解决的科学问题。
为攻克这一难题，来自台湾大学医院等机构的研究团队开展了一项大规模研究。他们以 884 例接受标准化疗的 AML 患者为研究对象，结合基因组和转录组数据，深入剖析 DNMT3A 突变 AML 的分子特征与临床结局的关联。该研究成果发表在《Blood Cancer Journal》，为 AML 的精准医学实践提供了重要依据。
研究技术方法
研究采用了多种关键技术：① 靶向二代测序（NGS）：使用 TruSight 髓系测序 panel 检测 15 个全外显子基因和 39 个致癌热点基因的突变，结合 Sanger 测序验证 CEBPA、KMT2A-PTD 突变，PCR 结合荧光毛细管电泳分析 FLT3-ITD；② RNA 测序（RNA-seq）：对 264 例患者（含 80 例 DNMT3A 突变）的骨髓单核细胞进行转录组分析，通过差异表达基因（DEG）筛选和基因集富集分析（GSEA）挖掘关键通路；③ 多队列验证：利用 TCGA、Beat-AML RNA-seq 数据及德国 - 奥地利 AML 研究组（AMLSG，n=1540）、英国国家癌症研究所（UK-NCRI，n=2113）的临床数据验证结果。
研究结果
1. DNMT3A 突变患者的临床特征与生存分析
DNMT3A 突变在 884 例患者中占 16.2%（143 例），患者诊断时白细胞计数、血小板计数和血红蛋白水平更高，93% 属于 ELN-2022 中间风险细胞遗传学类型。尽管完全缓解率（CR1）与野生型组相似，但 DNMT3A 突变组的总生存期（OS，30.1 vs. 21.3 个月）和无事件生存期（EFS，12.6 vs. 7.4 个月）显著更优，提示其预后异质性不能仅由 ELN 分类解释。
2. 合并突变模式对预后的影响
- NPM1/FLT3-ITD 分层：根据 NPM1 和 FLT3-ITD 状态将患者分为 4 组。其中，NPM1mut/FLT3-ITDwt亚组生存优于其他三组，但仍差于 ELN-2022 有利风险组；其余三组（NPM1mut/FLT3-ITDmut、NPM1wt/FLT3-ITDmut、NPM1wt/FLT3-ITDwt）预后均差于 ELN 中间风险组，表明合并突变显著影响 DNMT3A 突变 AML 的结局。
- TET2 突变的独特作用：在 NPM1mut/FLT3-ITDwt亚组中，TET2 突变患者的 OS（22.9 个月）显著短于 ELN 有利风险组，且与 ELN 中间风险组相似，导致其风险从有利重分类为中间。而无 TET2 突变者生存接近 ELN 有利风险组，提示 TET2 突变是该亚组预后不良的独立因素。
3. 转录组特征与关键通路
- DNMT3A 突变的整体转录谱：与野生型相比，DNMT3A 突变组富集 TNFα 信号、补体系统、炎症反应及 IL6/JAK/STAT3 信号通路，且 Hox 家族基因上调，提示免疫微环境异常与肿瘤进展相关。
- TET2 突变的特异性特征：在 NPM1mut/FLT3-ITDwt亚组内，TET2mut患者形成独立转录簇，白血病干细胞（LSC）特征显著富集，同时树突状细胞迁移和淋巴细胞趋化相关通路下调。关键差异基因包括 MMP14（基质金属蛋白酶 14）、CD200（LSC 标记物）和 CT45A5，其中 MMP14 可能促进化疗耐药，CD200 与 LSC 干性维持相关。
4. 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的作用
在 DNMT3A 突变患者中，CR1 期接受 allo-HSCT 者的 OS（209.1 vs. 23.1 个月）和无病生存期（DFS）显著优于未移植者。在 NPM1mut/FLT3-ITDwt亚组中，allo-HSCT 虽未显著改善 OS，但 DFS 显著延长，提示移植对该群体的潜在获益。
研究结论与意义
本研究系统揭示了 DNMT3A 突变 AML 的基因组 - 转录组异质性，证实合并突变模式（尤其是 NPM1/FLT3-ITD/TET2 组合）是预后的关键决定因素。TET2 突变的存在使传统 ELN 有利风险亚组重新分类为中间风险，其独特的 LSC 特征和免疫微环境异常为靶向治疗提供了新方向（如 MMP14 抑制剂或 CD200 免疫疗法）。此外，研究强调了 allo-HSCT 在改善 DNMT3A 突变患者生存中的重要作用，为临床治疗决策提供了高级别证据。这些发现不仅完善了 AML 的风险分层体系，也为开发基于分子特征的个性化治疗策略奠定了基础，有望推动 AML 精准医学的发展。
