GPX4-AUTAC 通过 TRAF6-p62 介导的选择性自噬降解 GPX4 诱导乳腺癌铁死亡及其研究意义

铁死亡诱导剂在癌症治疗中因选择性差受限。研究人员开展 GPX4 靶向降解研究，发现 GPX4-AUTAC 通过 TRAF6-p62 通路促进 GPX4 选择性自噬降解，强效诱导乳腺癌铁死亡，且与其他药物联用有协同效应，为乳腺癌治疗提供新策略。

　　

新兴证据表明，通过抑制谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4₄）激活铁死亡可能成为抑制肿瘤生长和进展的治疗策略。然而，GPX4 抑制剂在癌症治疗中因选择性差导致毒性问题而应用受限。本研究发现 GPX4 是自噬通路的候选分子，其可被肿瘤坏死因子受体相关因子 6（TRAF6）泛素化，进而促进 p62 对其识别并导致选择性自噬降解。利用靶向蛋白质降解（TPD）方法，研究人员开发了一种 GPX4 靶向的 AUTAC（自噬靶向嵌合体），证实其可促进 GPX4 泛素化，增强与 GPX4 和 p62 的结合，从而导致 GPX4 依赖选择性自噬的降解。此外，GPX4-AUTAC 处理在体外、体内及患者来源类器官（PDOs）中均强烈诱导铁死亡，并对乳腺癌显示出强效抗癌活性。GPX4-AUTAC 与铁死亡诱导剂柳氮磺胺吡啶或化疗药物联合治疗对乳腺癌具有协同抗癌效应。这些结果揭示了一种通过诱导选择性自噬降解 GPX4 的新靶向策略，并为将 GPX4-AUTAC 作为治疗乳腺癌的新型疗法提供了理论依据。