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前列腺癌（PCa）治疗存在耐药与预后差等挑战。本研究聚焦线粒体蛋白 SLC25A10，通过多组学分析及功能实验，发现其通过结合 p62 抑制自噬，并调控 p62/KEAP1/Nrf2 通路拮抗铁死亡，促进 PCa 进展。为靶向治疗提供新方向。
前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）作为全球男性高发恶性肿瘤，尽管早期诊疗手段不断进步，但仍有相当比例患者会进展为晚期或治疗抵抗性疾病，严重威胁男性健康。当前治疗手段如化疗、激素治疗等不仅成本高昂，还常伴随严重不良反应，且肿瘤异质性和耐药性问题显著，使得开发新型治疗靶点成为迫切需求。铁死亡（Ferroptosis）作为一种依赖铁离子和脂质过氧化的程序性细胞死亡方式，因其在肿瘤中可通过氧化应激限制癌细胞生长，被视为潜在治疗方向。然而，铁死亡在 PCa 中的调控机制尚不明确，尤其是线粒体相关蛋白在其中的作用亟待探索。
为揭示 PCa 进展的关键分子机制并寻找新治疗靶点，上海交通大学医学院附属第九人民医院泌尿外科与华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科的研究团队开展了系列研究。团队通过分析癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）转录组数据，结合功能实验与分子机制探究，发现线粒体载体蛋白 SLC25A10 在 PCa 中显著高表达，且与预后不良相关。进一步研究证实，SLC25A10 通过调控铁死亡和自噬通路促进 PCa 发展。该研究成果发表于《Cell Death Discovery》，为 PCa 治疗提供了重要理论依据。
研究主要采用以下关键技术方法：
- 多组学分析：基于 TCGA 数据库进行差异表达基因（DEG）分析，结合 Venn 图筛选线粒体与铁死亡相关基因，通过基因集富集分析（GSEA）验证通路关联。
- 功能实验：构建 SLC25A10 敲低（shSLC25A10）和过表达（SLC25A10-OE）细胞模型，利用集落形成实验、Transwell 实验等检测细胞增殖、迁移及侵袭能力。
- 分子机制研究：通过免疫共沉淀（Co-IP）、质谱分析（IP-MS）验证蛋白互作，结合免疫组化（IHC）、Western blot 检测蛋白表达，利用流式细胞术分析线粒体膜电位、铁离子水平及脂质过氧化程度。
- 动物模型：建立 PC-3 细胞皮下荷瘤模型，评估 SLC25A10/Nrf2 通路对肿瘤生长的影响。
研究结果
1. SLC25A10 在 PCa 中高表达并与不良预后相关
通过 TCGA 数据分析及临床样本验证，发现 SLC25A10 在 PCa 组织中显著上调，其高表达与患者总生存期缩短显著相关。免疫组化结果显示，PCa 肿瘤组织中 SLC25A10 蛋白水平显著高于癌旁正常组织，提示其可能作为 PCa 进展的关键驱动因子。
2. SLC25A10 促进 PCa 细胞增殖、迁移及侵袭
功能缺失实验表明，敲低 SLC25A10 可显著抑制 PC-3 和 22RV1 细胞的集落形成能力、迁移及侵袭能力，并诱导上皮 - 间质转化（EMT）相关蛋白 E-cadherin 表达上调，N-cadherin 和 Vimentin 表达下调。过表达实验则证实 SLC25A10 可逆转上述抑癌效应，提示其在 PCa 转移中的关键作用。
3. SLC25A10 通过抑制铁死亡促进 PCa 进展
铁死亡水平分析显示，SLC25A10 高表达样本中铁死亡水平显著降低，且基因集富集分析提示其与铁死亡通路密切相关。机制上，敲低 SLC25A10 可导致线粒体膜电位下降、线粒体铁离子（Fe2?）蓄积及线粒体形态损伤，并通过透射电镜观察到自噬体数量增加，表明其通过抑制铁死亡和激活自噬调控 PCa 细胞存活。
4. SLC25A10 通过结合 p62 抑制自噬
质谱与免疫共沉淀实验证实，SLC25A10 与自噬相关蛋白 p62 直接结合。敲低 SLC25A10 可增强 LC3B I/II 转化、减少 p62 表达，提示自噬通量增强；而氯喹（CQ）处理可逆转该效应，表明 SLC25A10 通过抑制自噬促进 PCa 进展。单细胞测序显示，SLC25A10 主要表达于 PCa 上皮细胞，与肿瘤微环境中免疫细胞分布无显著关联。
5. SLC25A10 通过 p62/KEAP1/Nrf2 通路拮抗铁死亡
STRING 数据库分析及组织芯片（TMA）免疫组化显示，SLC25A10 与 p62、KEAP1、Nrf2 表达呈正相关。机制上，SLC25A10 通过稳定 p62 蛋白，竞争性结合 KEAP1 并抑制 Nrf2 泛素化降解，从而上调 Nrf2 及其下游抗氧化基因（如 HO-1、NQO1）表达，降低脂质过氧化水平，拮抗铁死亡。敲低 Nrf2 可逆转 SLC25A10 过表达诱导的肿瘤生长促进效应，证实该通路的关键作用。
6. SLC25A10/p62/Nrf2 轴在体内促进肿瘤生长
皮下荷瘤实验显示，SLC25A10 过表达显著促进肿瘤体积和重量增加，而敲低 Nrf2 可显著抑制该效应。免疫组化显示，SLC25A10 过表达肿瘤中 Ki67 阳性细胞比例增加，提示细胞增殖活跃；Western blot 证实 p62 和 Nrf2 蛋白水平上调，KEAP1 水平下调，进一步验证该通路的体内调控作用。
研究结论与意义
本研究首次揭示线粒体蛋白 SLC25A10 在 PCa 中通过结合 p62 抑制自噬，并激活 p62/KEAP1/Nrf2 抗氧化通路拮抗铁死亡，从而促进肿瘤进展的双重机制。研究结果不仅拓展了 PCa 中线粒体 - 铁死亡调控网络的认知，还首次提出 SLC25A10 可作为预测 PCa 预后的生物标志物及治疗新靶点。靶向 SLC25A10/p62/Nrf2 轴有望克服传统治疗耐药性，为晚期 PCa 患者提供精准治疗策略。未来需进一步探索该通路在临床样本中的普遍性及小分子抑制剂的开发潜力，以推动基础研究向临床转化。
