TREM2缺失通过加剧α-突触核蛋白诱导的溶酶体功能障碍加重帕金森病认知损伤

本研究针对帕金森病(PD)认知障碍的机制难题，揭示了TREM2缺失通过ERK1/2/TFEB通路加剧α-Syn诱导的微胶质细胞溶酶体功能障碍，导致病理蛋白累积和神经元损伤。该发现为PD认知症状的早期干预提供了新靶点，发表于《Cell Death Discovery》。

　　

帕金森病(PD)不仅是运动障碍性疾病，其认知功能损害更是严重影响患者预后的关键因素。随着病程进展，约80%的PD患者会出现不同程度的认知衰退，但目前针对这一症状的治疗手段极为有限。更令人困扰的是，传统多巴胺替代疗法对认知症状几乎无效，这提示PD认知障碍存在独立于运动症状的病理机制。近年来，α-突触核蛋白(α-Syn)在认知相关脑区（特别是海马）的异常聚集被确认为重要诱因，但其具体分子机制仍如迷雾重重。

与此同时，科学家们注意到一个有趣的分子——髓系细胞触发受体2(TREM2)。这个主要在微胶质细胞表达的免疫受体，在阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病中展现出神经保护作用，但其在PD认知障碍中的角色却鲜为人知。更耐人寻味的是，虽然TREM2与溶酶体功能存在千丝万缕的联系，但在不同疾病模型中其调控溶酶体的表现却大相径庭。这种矛盾现象暗示，TREM2可能通过某种独特的"分子开关"机制参与PD认知障碍的发生发展。

为破解这一科学谜题，南方医科大学的研究团队开展了一项创新性研究。他们巧妙构建了TREM2缺陷的A53T α-Syn转基因小鼠模型，结合细胞实验和转录组分析，首次揭示TREM2通过ERK1/2/TFEB轴调控微胶质细胞溶酶体功能，影响α-Syn降解的新机制。这项发表于《Cell Death Discovery》的研究，不仅为理解PD认知障碍提供了全新视角，更开辟了靶向免疫代谢通路治疗神经退行性疾病的新思路。

研究主要采用以下关键技术：行为学测试（新物体识别和水迷宫评估认知功能）；免疫荧光和Western blotting检测蛋白表达与定位；透射电镜观察超微结构；流式细胞术分析细胞凋亡；转录组测序解析分子机制；以及原代细胞共培养系统模拟神经元-微胶质细胞互作。人类样本来源于南方医科大学法医鉴定中心。

【TREM2缺失损害PD小鼠认知功能】
通过分析人类PD患者和A53T转基因小鼠海马组织，发现TREM2⁺微胶质细胞显著增加。行为学实验显示，TREM2^-/-/A53T小鼠在新物体识别测试中识别指数降低23%，水迷宫逃避潜伏期延长1.8倍，且目标象限停留时间缩短42%，但运动功能未受影响。这表明TREM2特异性参与认知调控。

【TREM2加剧α-Syn海马累积】
蛋白质分析显示，TREM2^-/-/A53T小鼠海马区寡聚体α-Syn和磷酸化α-Syn(p-α-Syn)水平分别升高2.1倍和1.7倍。免疫荧光观察到微胶质细胞(IBa1⁺)在α-Syn斑块周围聚集增加，但CD68⁺吞噬活性标记物表达异常升高，提示清除功能障碍发生在吞噬后阶段。

【溶酶体功能紊乱机制】
Western blotting显示TREM2缺失使溶酶体水解酶(CathB、CathD)和膜蛋白(Lamp1)表达降低35-50%。共聚焦显微镜观察到TREM2KD BV-2细胞中α-Syn与Lamp1共定位减少61%，溶酶体酸性环境探针(LysoTracker)信号减弱44%，证实溶酶体消化能力受损。

【ERK1/2/TFEB通路的关键作用】
转录组分析发现TREM2缺失特异性激活ERK1/2级联反应。机制上，TREM2敲除使核TFEB蛋白减少58%，而细胞质TFEB增加1.9倍。ERK1/2抑制剂(SCH772984)可逆转这种异常分布，并恢复溶酶体酶活性和α-Syn降解效率。

【神经元损伤的级联效应】
共培养实验表明，PFFs预处理的TREM2KD BV-2细胞使HT22神经元凋亡率增加2.3倍，且出现晚期凋亡特征。免疫荧光显示神经元内p-α-Syn从轴突向核周区迁移的独特分布模式，提示病理蛋白的毒性扩散。

这项研究首次阐明TREM2在PD认知障碍中的保护机制：通过抑制ERK1/2过度活化，促进TFEB核转位，维持微胶质细胞溶酶体对α-Syn的降解能力。当TREM2缺失时，这种精细调控被打破，形成"α-Syn累积-溶酶体损伤-更多α-Syn释放"的恶性循环，最终导致突触可塑性受损和神经元死亡。

该发现具有多重意义：首先，确立了免疫受体TREM2与溶酶体代谢的因果关系，为理解神经退行性疾病的"免疫-代谢"交叉对话提供了范例；其次，发现ERK1/2/TFEB可作为PD认知障碍的早期生物标志物；最后，研究提出的"增强微胶质细胞溶酶体功能"策略，突破了传统神经保护框架，为开发新型靶向药物指明了方向。特别值得注意的是，这种机制在运动症状出现前就已启动，这为PD的早期干预创造了宝贵的时间窗。

未来研究可进一步探索：TREM2激动剂在PD模型中的治疗效果；不同TREM2基因变异对溶酶体功能的影响；以及该通路与其他PD风险基因（如GBA）的交互作用。这些探索将有助于实现PD的精准分型和个体化治疗。