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为探究 MMP1 在肿瘤免疫中的作用，研究人员利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）分析其表达及影响。发现 MMP1?细胞促进 EMT、TNFα/NF-κB 通路活化，通过 CXCL16-CXCR6 和 ANXA1-FPR3 轴调控免疫细胞，为肿瘤治疗提供新方向。
肿瘤的发生发展与免疫微环境的相互作用一直是生命科学领域的研究热点。在肿瘤的复杂生态系统中，肿瘤细胞如何通过分泌特定因子重塑细胞外基质（ECM），进而逃避免疫监视并促进转移，始终是困扰研究者的关键科学问题。基质金属蛋白酶（MMPs）作为 ECM 降解的 “主力军”，其成员 MMP1 不仅能通过降解 Ⅰ 型胶原破坏肿瘤周围物理屏障，还可能在免疫细胞招募与功能调控中扮演隐秘角色。然而，MMP1 在肿瘤 - 免疫相互作用中的具体机制，尤其是其在单细胞层面和空间分布上的异质性影响，尚未得到充分解析。
为了揭开 MMP1 在肿瘤微环境（TME）中的双重作用之谜，中山大学肿瘤防治中心、中南大学湘雅医院等国内研究机构的科研团队展开了深入研究。他们利用大规模单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）技术，结合多组学分析和功能实验，系统探究了 MMP1 的表达模式、细胞定位及其对肿瘤进展和免疫调控的影响。这项研究成果发表在《Cell Death Discovery》，为理解肿瘤 - 免疫恶性循环提供了关键线索，并为靶向治疗开辟了新路径。
研究团队主要采用了以下技术方法：从 10X Genomics 平台获取 11 种肿瘤的空间转录组数据，从 TISCH2 数据库下载 42 种肿瘤的单细胞测序数据，结合 TCGA 数据库的转录组和生存数据进行整合分析。通过 Seurat 包进行空间转录组的细胞组成可视化，利用 Cellchat 软件分析细胞间通讯，并借助 CancerSEA、TIMER2.0 等数据库评估肿瘤功能状态和免疫浸润情况。此外，通过 siRNA 敲低实验在 MCF-7 和 SW480 细胞系中验证 MMP1 的功能，结合 Transwell 侵袭实验、流式细胞术等检测细胞恶性表型变化。
综合分析 MMP1 在肿瘤中的表达、定位及功能
通过泛癌分析发现，MMP1 表达与肿瘤转移评分呈强正相关，在多数肿瘤中显著上调，且其表达水平随基因拷贝数扩增逐渐升高。空间转录组显示，MMP1 主要定位于恶性细胞亚群，在肿瘤微环境的恶性区域（Mal）表达显著高于非恶性区域（nMal），提示 MMP1?细胞可能是转移前细胞群体，驱动肿瘤扩散。
MMP1 与 EMT 和 TNFα/NF-κB 信号通路的关联
基因富集分析表明，高 MMP1 表达肿瘤中上皮 - 间质转化（EMT）和 TNFα/NF-κB 信号通路显著激活。PROGENy 算法验证了 TNFα 和 NF-κB 通路的上调，且 MMP1 与 TNF 表达呈正相关。CancerSEA 数据库显示 MMP1 表达与 EMT 评分正相关，揭示这两条通路可能协同驱动 MMP1 的致癌作用。
MMP1?细胞与免疫细胞的相互作用机制
免疫浸润分析显示，MMP1 促进巨噬细胞浸润，减少 CD8? T 细胞浸润，并通过 CXCL16-CXCR6 轴抑制 CD8? T 细胞功能，通过 ANXA1-FPR3 轴增强巨噬细胞活性。单细胞和空间转录组证实，MMP1?恶性细胞通过这两条信号轴与免疫细胞形成强相互作用，其中 CXCL16-CXCR6 轴可能将 T 细胞锚定在免疫抑制微环境中，导致其耗竭。
MMP1 调控的上游转录因子及预后意义
通过 KnockTF 2.0 数据库预测，TET1 是 MMP1 的主要激活转录因子，KLF4 为抑制因子。泛癌分析显示，TET1 突变与 EMT 通路激活相关，且高 MMP1 表达患者预后较差，其相关基因集与多种肿瘤的不良生存显著关联。
靶向 MMP1 的治疗潜力评估
基于 Cmap 数据库和 XSum 算法，筛选出 X4.5.dianilinophthalimide 等潜在药物可逆转 MMP1 异常表达的影响。功能实验证实，敲低 MMP1 可显著抑制肿瘤细胞的侵袭、干性和增殖，诱导活性氧（ROS）生成和凋亡，验证了其作为治疗靶点的可行性。
研究结论与讨论
本研究揭示 MMP1?恶性细胞亚群通过双重机制推动肿瘤进展：一方面通过降解 ECM 促进 EMT 和转移，另一方面通过 CXCL16-CXCR6 和 ANXA1-FPR3 轴构建免疫抑制微环境，形成 “肿瘤 - 免疫” 恶性循环。TET1 等转录因子的异常调控进一步放大了这一效应。这些发现不仅阐明了 MMP1 在肿瘤免疫逃逸中的核心作用，还为临床提供了双重干预策略 —— 既可以通过抑制 MMP1 直接阻断肿瘤扩散，又能通过调节其下游信号轴重塑免疫微环境，增强免疫治疗效果。值得注意的是，研究中发现的药物敏感性数据提示，高 MMP1 表达肿瘤可能对现有化疗药物产生耐药，靶向 MMP1 或成为克服耐药性的新策略。未来，结合单细胞空间技术与临床样本的深入研究，有望将 MMP1 转化为具有临床价值的预后标志物和治疗靶点，为肿瘤精准医疗开辟新方向。
