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为探究动态交叉反应抗体应答演变及保护作用，研究人员对中国解除新冠限制后 18 个月内经历三波奥密克戎（BA.5/BF.7、XBB、JN.1）感染个体的中和抗体进行纵向分析，发现双重感染者抗体广度和效力更高，对 JN.1 等变体更具抗性。
新冠疫情自 2019 年暴发以来，病毒持续变异，奥密克戎（Omicron）变体凭借高传播力和免疫逃逸能力成为全球主要流行株。尽管疫苗接种率较高，但不断进化的奥密克戎变体仍导致广泛感染甚至重复感染，人群免疫力的异质性如何提供保护尚不明确。在此背景下，上海交通大学医学院附属瑞金医院等机构的研究人员开展研究，旨在揭示多次奥密克戎感染后交叉反应抗体的动态演变及其对新变体的保护作用。该研究成果发表在《Cell Discovery》，为理解感染和疫苗接种后的免疫应答及疫苗设计提供了关键 insights。
研究人员以中国解除新冠限制后 18 个月内经历三波奥密克戎感染（BA.5/BF.7、XBB、JN.1）的 48 名个体为研究对象，收集多时间点血清样本，运用假病毒中和试验（pseudovirus neutralization assay）、酶联免疫吸附试验（ELISA）和抗体耗竭试验（antibody depletion assay）等技术，分析中和抗体滴度、交叉反应性及免疫印记变化。样本队列包括接种过至少两剂灭活疫苗的健康成年人，通过抗体滴度变化判断感染情况，分为单次感染（BA.5/BF.7）和双重感染（BA.5/BF.7+XBB）组。
交叉反应抗体的广度和水平预测保护或再感染
通过纵向分析，研究发现单次感染组中和抗体随时间逐渐下降，而双重感染组在第二次感染后，针对 XBB.1.5、JN.1、XDV.1 等奥密克戎变体的抗体显著增加，对原始株（WT）和 SARS-CoV 的抗体无明显提升。这表明多次感染可拓宽奥密克戎中和抗体的广度。免疫印记分析显示，首次 BA.5/BF.7 感染会激活基于疫苗诱导的 WT 免疫记忆，而 XBB 再感染则建立以先前感染变体为基础的新印记，表现为 BA.5/BF.7 与 WT 中和抗体滴度比值在双重感染组显著升高。
BA.5/BF.7 和 XBB 感染增强 JN.1 抗体的中和效力
中和效力（neutralization potency）分析表明，单次感染组仅 XBB.1.5 抗体效力显著提升，而双重感染组中 BA.5、XBB.1.5、JN.1 和 KP.3 抗体的效力均显著增强。ELISA 结果显示，双重感染组中 BA.5 RBD 结合抗体水平在 T3 时最高，提示免疫印记从 WT 转向 BA.5。这表明多次感染不仅增加抗体广度，还通过亲和力成熟提升中和效力，尤其是对未来出现的 JN.1 变体。
多次奥密克戎感染减少与 WT SARS-CoV-2 交叉结合的抗体
抗体耗竭试验显示，双重感染组中与 WT 交叉反应的抗体比例显著降低，抗体更集中于奥密克戎变体特异性反应。例如，用 WT RBD 耗竭抗体后，双重感染组对 WT 的中和活性下降幅度更大，而对 BA.5 和 XBB 的中和活性保留更多。这说明多次感染会减弱对原始株的交叉反应，强化针对奥密克戎的特异性免疫应答。
双重感染组对 JN.1 感染更具抗性
在 JN.1/XDV.1 流行期间的随访中，单次感染组 50% 个体感染 JN.1，而双重感染组仅 22% 感染，提示双重感染诱导的高广度和效力抗体可提供对 JN.1 的保护。但针对 JN.1 的亚变体 KP.3.1.1 和 XEC，双重感染组抗体滴度较低，显示对高度抗原变异的亚变体可能缺乏保护。
研究结论与讨论
本研究表明，多次奥密克戎感染可通过建立新的免疫印记，增加奥密克戎特异性中和抗体的广度和效力，减少对原始株的交叉反应，从而有效抵御抗原漂移的变体（如 JN.1/XDV.1），但对高度进化的亚变体（如 KP.3.1.1、XEC）可能无效。这解释了为何双重感染个体在后续波次中更不易感染，也提示需持续监测病毒变异和人群免疫力，为疫苗株更新提供依据。此外，研究还发现灭活疫苗诱导的免疫印记可被多次感染逐步覆盖，而 mRNA 疫苗的印记效应更持久，这为不同疫苗平台的免疫策略优化提供了参考。
该研究首次系统揭示了多次奥密克戎感染后抗体应答的动态演变规律，强调了感染次数对免疫保护的关键作用，为理解 “混合免疫”（hybrid immunity）的机制及未来通用疫苗设计奠定了基础。鉴于 JN.1 及其亚变体的持续流行，研究结果对全球疫情防控策略和疫苗研发具有重要指导意义。
